与环境相关的铀暴露通过氧化还原失衡、血睾屏障破坏以及类固醇生成抑制，损害山羊的精子发生：一项多组学研究

《Journal of Hazardous Materials》：Environmentally relevant uranium exposure impairs spermatogenesis in goats through redox imbalance, blood–testis barrier disruption, and steroidogenic suppression: A multi-omics study

　　

摘要

铀污染是铀矿开采区及与核相关的污染场景中的重大环境问题，然而其在高等哺乳动物中的剂量相关生殖毒性机制仍不甚清楚。本研究以山羊作为与家畜相关的哺乳动物模型，探讨了60天逐步递增的铀暴露对生殖功能的影响及其机制。铀暴露会导致睾丸明显损伤，表现为生精小管萎缩、空泡化以及生殖细胞脱落，并促使睾丸中铀的积累（P?P?P?P?P?

引言

近年来，全球核工业的快速发展，加上铀资源开采和放射性废水排放，加剧了铀污染，给土壤、水体和生物圈带来了长期、隐蔽且严重的生态压力[1]、[2]。环境介质中的铀污染程度差异很大，在受铀矿影响的地区，其浓度往往远高于背景值。世界卫生组织建议饮用水中的铀含量上限为0.03毫克/升，但实地调查显示，中国南方某铀矿尾矿池周围的地下水中铀浓度在0.55–3.36毫克/升之间，渗滤水中的浓度则在4.56–12.05毫克/升之间[3]、[4]。在相应的土壤-尾矿系统中，铀浓度在0.09毫克/千克到2.56×10⁴毫克/千克之间，而近期对受铀矿污染的土壤的调查也发现铀浓度可达84.15–248.78毫克/千克[4]、[5]。此外，生长在含铀矿土壤上的牧草和牧场植物也可能积累铀及相关金属，从而为食草动物提供潜在的长期暴露途径[6]。在环境中，铀主要以六价形式存在（U(VI)），不仅具有辐射危害，还具有很强的化学毒性，能够损害多个器官系统[7]。由于在氧化条件下流动性强，铀可在水、土壤和植被之间不断迁移，进而进入土壤-植物-动物食物链[8]。对于生活在铀污染地区的家畜而言，它们可能通过受污染的饮用水、食用受污染的牧草以及在采食过程中无意摄入土壤中的铀而长期接触铀。相较于已有一定研究的铀在环境介质中的迁移规律，关于处于食物链顶端环节的食草动物的敏感反应、生理毒性机制及健康风险评估，目前仍缺乏系统研究[9]。

男性生殖系统对环境中的重金属暴露极为敏感。正常的精子生成依赖于莱迪希细胞维持的类固醇生成、塞托利细胞的辅助作用，以及血-睾屏障的完整性[10]、[11]。先前的毒理学研究表明，重金属会引发氧化应激，破坏血-睾屏障，并导致生殖细胞凋亡，进而妨碍精子生成并引发生殖功能障碍[12]、[13]。不过，目前的毒理学研究大多以啮齿类动物或细胞模型为主，关于大型食草哺乳动物的相关证据仍然有限。铀主要通过损害肾脏和生殖器官来发挥化学毒性[14]、[15]，而铀引起的生殖毒性与活性氧介导的信号传导、内分泌紊乱、线粒体功能障碍以及生精微环境的损伤有关[16]、[17]。尽管已有实验动物研究显示铀可导致男性生殖毒性，但尚不清楚逐步递增的铀暴露是否会在食草反刍动物中引发与剂量相关的睾丸损伤和精子生成障碍，这一领域在环境风险评估中存在重要知识空白。此外，当前生殖毒理学的一个主要局限在于过度依赖啮齿类动物模型[18]、[19]。虽然啮齿类动物能提供有价值的参考信息，但它们在睾丸解剖结构、精子生成周期的长度、内分泌代谢动力学以及对重金属积累的敏感性等方面，都与高等哺乳动物和人类存在显著差异[20]，这些差异往往使得将啮齿类动物的研究结果直接应用于高等哺乳动物或人类健康风险评估变得困难。

基于以上背景，本研究旨在在一个高等哺乳动物模型中探讨逐步递增的铀暴露所引发的剂量相关生殖毒性及其背后的分子机制。我们推测，铀暴露会引发氧化还原失衡，扰乱脂质代谢，并抑制类固醇生成，从而导致血-睾屏障结构受损和精子生成功能下降。为验证这一假设，我们采用了多组学分析方法，如非靶向睾丸代谢组学和转录组学分析，结合组织病理学检查和精子质量评估，来研究60天逐步递增的铀暴露所引发的系统性生殖毒性。这些研究结果为揭示铀化学毒性对高等哺乳动物生殖健康的影响提供了新的理论基础，也为评估食草家畜因铀暴露而面临的生殖风险提供了重要的科学依据。

章节节选

动物伦理声明

本实验方案及动物饲养管理措施已获得西南科技大学的动物伦理委员会批准（批准号：L2020057），并且符合所有相关的国家和国际动物实验规范。在实验开始前，我们已征得农场主人的知情同意。

实验动物

本研究共选择了24只健康且遗传背景一致的6个月大雄性玉东黑山羊，其初始体重为20.75±0.63千克。

铀暴露导致睾丸中铀积累及组织病理学损伤

按照图1A所示的实验设计，我们首先观察了60天逐步递增的铀暴露后山羊睾丸的宏观和组织学变化。从宏观上看，铀暴露使山羊的睾丸体积明显缩小（见图1B）。与对照组相比，高剂量组和极高剂量组的睾丸指数显著降低（P_ANOVA < 0.001，P_linear < 0.001；见图1D）。高剂量组和极高剂量组的睾丸长度也显著缩短，而睾丸宽度

讨论

随着全球核能和矿产资源开采的加速发展，铀污染已成为日益严重的环境和公共卫生问题，不仅威胁生态系统安全，也会影响动物的生殖健康。环境中的重金属和放射性核素暴露与男性生育能力下降有关，而铀尤其值得关注，因为其生物效应主要是由化学毒性而非其他因素引起的

结论

综上所述，逐步递增的铀暴露会显著损害山羊睾丸的结构和功能完整性。这种损害表现为睾丸形态异常、精子质量下降、循环睾酮水平降低同时伴有黄体生成素和促卵泡激素的代偿性升高，以及与类固醇生成相关的信号通路受到抑制。这些表型改变还伴随着血-睾屏障的功能障碍、氧化应激加剧、炎症反应活化以及线粒体功能异常

作者贡献

周新红负责开展动物实验、数据分析，并撰写了论文的初稿和终稿。杨燕燕和阿玛拉·汗负责动物实验、相关研究工作及结果验证。沈晓云负责研究设计、资金支持以及整个项目的监督工作。所有作者都参与了最终稿的审阅并予以确认。

研究意义声明

铀是一种危险的环境污染物，可通过受污染的水、牧草和土壤进入食草动物体内。本研究基于重建的环境暴露情景，建立了山羊60天逐步递增铀暴露模型，证明了在大型反刍动物模型中铀暴露确实会导致铀在体内的积累以及生殖毒性。通过结合组织病理学分析、精子功能检测、激素水平测定、血-睾屏障功能评估、转录组学和代谢组学分析等方法，我们

环境意义

铀是一种危险的环境污染物，可通过受污染的水、牧草和土壤进入食草动物体内。本研究基于重建的环境暴露情景，建立了山羊60天逐步递增铀暴露模型，证明了在大型反刍动物模型中铀暴露确实会导致铀在体内的积累以及生殖毒性。通过结合组织病理学分析、精子功能检测、激素水平测定、血-睾屏障功能评估、转录组学和代谢组学分析等方法，我们

CRediT作者贡献说明

沈晓云：论文撰写——审阅与编辑，项目监督，项目管理，资金申请。阿玛拉·汗：方法设计，研究实施，概念构思。杨燕燕：方法设计，研究实施，概念构思。周新红：论文撰写——初稿撰写，软件应用，方法设计，正式数据分析，数据整理，概念构思。

利益冲突声明

作者声明不存在任何可能影响本文研究结果的已知利益冲突或个人关系。

致谢

本研究得到了中国国家自然科学基金（编号：42171060）、中国现代农业产业技术体系（编号：CARS?38）以及新疆南疆重点产业创新发展支持计划项目（编号：2021DB014）的支持。

Xinhong Zhou|Yanyan Yang|Ammara Khan|Xiaoyun Shen

中国四川省绵阳市621010，西南科技大学生命科学与农林学院

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