高血糖症作为接受异基因造血干细胞移植患者发病率和死亡率的预测因子

《British Journal of Haematology》：Hyperglycaemia as a predictor of morbidity and mortality in patients receiving an allogeneic haematopoietic stem cell transplantation

　　

异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是血液系统恶性肿瘤患者的有效治疗方式；然而，移植后并发症，包括感染和急性移植物抗宿主病（aGvHD），仍然是重大问题。因此，识别可改变的风险因素对改善患者预后至关重要。这项回顾性研究评估了2018年至2024年在格罗宁根大学医学中心接受allo-HSCT的成年患者中高血糖症对移植后结局的影响。高血糖症定义为毛细血管或静脉样本中血糖水平超过10 mmol/L。总共纳入575例患者，中位年龄为61岁（四分位范围[IQR]：52–68）；64%为男性，中位体重指数（BMI）为25.3 kg/m²（IQR：23.1–28.0）。住院期间，26.6%的患者经历了至少一次高血糖症发作。在调整混杂变量后，高血糖症与100天总生存率显著降低相关（风险比[HR] 2.36，95%置信区间[CI] 1.29–4.33）。此外，高血糖症还与严重（≥3级）aGvHD和感染风险增加相关。重要的是，移植前30天内出现的高血糖症已经预测了更差的生存率。总之，allo-HSCT期间任何时刻的高血糖症均可预测治疗相关不良事件。由于血糖水平具有高度可调节性，更密切的关注和及时干预可能改善预后。

**研究背景与问题**
异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是血液系统恶性肿瘤的根治性治疗手段，但移植后并发症如感染和急性移植物抗宿主病（aGvHD）仍显著影响患者预后。现有的风险分层工具（如欧洲血液与骨髓移植学会[EBMT]风险评分和造血干细胞移植特异性合并症指数[HCT-CI]评分）虽能评估部分因素，但存在局限：HCT-CI仅粗略记录糖尿病病史（未控制或口服药/胰岛素治疗），未直接反映血糖异常程度；同时，这些评分忽略了患者脆弱性及治疗期间炎症状态等动态因素。相比之下，血糖水平作为常规监测指标，与移植后死亡率、移植物抗宿主病（GvHD）及植入延迟等不良事件相关，且高血糖症在移植后普遍存在（无论有无糖尿病史）。然而，既往研究在评估窗口（如移植后0–7天、0–30天或100天）、血糖指标（最大值、均值、变异性）及高血糖症阈值上存在异质性，且高血糖症是主动致病、中间环节还是仅反映疾病严重程度尚不明确。因此，为提供临床实践指南依据，研究人员开展了此项研究，系统评估高血糖症与allo-HSCT患者治疗结局之间的关联。

**研究内容与结论**
该研究为单中心回顾性队列研究，纳入2018–2024年在荷兰格罗宁根大学医学中心（UMCG）接受allo-HSCT的575例成年患者（中位年龄61岁，64%为男性，中位BMI 25.3 kg/m²）。研究以美国糖尿病协会指南定义高血糖症（血糖≥10 mmol/L），主要终点为移植后100天全因死亡率，次要终点包括住院时长（LOHS）、aGvHD严重程度及感染发生率。结果显示：住院期间26.6%的患者出现高血糖症，其与100天死亡率显著相关（未调整HR 5.07，95% CI 3.02–8.54）；经多变量调整后，高血糖症仍为独立预测因子（HR 3.11，95% CI 1.69–6.83），进一步校正中介因素（C反应蛋白[CRP]>100 mg/L、感染、重症监护室[ICU]入住）后关联仍显著（HR 2.36，95% CI 1.29–4.33）。此外，高血糖症还与更长的住院时长（中位25 vs. 20天）、严重aGvHD（≥3级）及任何级别感染风险增加相关（亚分布风险比[SHR]分别为2.24和1.68）。值得注意的是，移植前30天内出现高血糖症的患者亦表现出更高的100天死亡率（HR 5.17，95% CI 1.54–17.40），且与仅住院期间高血糖症组风险相当。该研究发表于《British Journal of Haematology》。

**主要技术方法**
研究人员采用回顾性队列设计，通过电子病历系统收集患者人口学特征、实验室指标及用药信息，并通过图表审查获取移植特异性变量（如人类白细胞抗原[HLA]匹配、预处理方案、HCT-CI评分）。主要统计方法包括：Kaplan–Meier法和Cox比例风险回归评估生存差异；因果中介分析（Cox中介模型）量化炎症（CRP>100 mg/L）、感染及ICU入住的间接效应；线性混合模型（LMM）处理重复血糖测量值；Fine–Gray竞争风险回归比较aGvHD及感染的累积发生率；使用R 4.4.2软件进行统计分析。

**研究结果**
- **Study participants**：575例患者中，151例（26%）发生高血糖症。与无高血糖症组相比，高血糖症患者更可能合并糖尿病史、诊断为骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤（MDS/MPN）相关疾病、接受HLA不匹配供者干细胞。住院期间，高血糖症患者更多使用西罗莫司、类固醇、胰岛素、全肠外营养（TPN）及管饲，且炎症（CRP>100 mg/L或体温>38°C）、aGvHD、感染、巨细胞病毒（CMV）再激活及ICU入住发生率更高。
- **Presence of hyperglycaemia during allo-HSCT**：住院期间高血糖症患者的中位发作次数为9次（IQR 2–42），中位平均血糖为9.4 mmol/L（IQR 7.9–11.8）。
- **Hyperglycaemia during hospitalization is a risk factor for mortality**：未调整模型中高血糖症与100天死亡率显著相关（HR 5.07）；多变量调整后HR降至3.11；中介分析进一步校正CRP、感染及ICU入住后HR为2.36。线性混合模型显示，最大血糖值每增加1 mmol/L，死亡风险增加2%（HR 1.02）。以血糖<7.8 mmol/L为参照，10–13.9 mmol/L和>13.9 mmol/L组死亡风险分别升高至3.69倍和6.24倍。
- **Hyperglycaemia during hospitalization is a risk factor for morbidity**：高血糖症组住院时长中位数延长5天（25 vs. 20天），严重aGvHD（SHR 2.24）及任何级别感染（SHR 1.68）风险显著增加。
- **Hyperglycaemia prior to hospitalization is already a risk factor for mortality**：111例移植前30天内出现高血糖症的患者中，97例（87.4%）住院期间亦发生高血糖症。仅移植前高血糖症组、仅住院期间高血糖症组及两者均有组均显示出与无高血糖症组相比更高的死亡率（HR分别为5.17、7.18、3.22），且所有高血糖症组严重aGvHD发生率均升高。

**讨论与结论**
研究人员指出，高血糖症在allo-HSCT后常被低估，其负效应可能源于免疫调节异常（如损害中性粒细胞和淋巴细胞功能、促进促炎细胞因子白介素-6[IL-6]和肿瘤坏死因子α[TNF-α]分泌）及炎症加重。尽管高血糖症与多种混杂因素相关，但多变量调整后仍为独立预测因子，提示其临床重要性。研究建议将移植前30天内的高血糖症作为比单纯糖尿病史更具信息量的风险指标，并纳入现有评分工具（如HCT-CI）的优化。研究优势包括大样本量、异质性患者群体及详细的中介因素数据，但单中心回顾性设计限制了因果推断及普适性。结论：allo-HSCT患者移植前及住院期间的高血糖症是治疗相关不良事件的强预测因子；由于血糖水平可调节，更密切监测和及时干预可能改善预后，未来需通过连续血糖监测（CGM）研究确定最佳血糖控制阈值。