《British Journal of Pharmacology》：The role of macrophage migration inhibitory factor (MIF) in the pathogenesis and progression of cardiovascular disease
心血管疾病（CVD）仍然是全球主要的死亡原因，由复杂机制驱动，其中慢性炎症起着核心作用。炎症通路参与CVD的所有阶段，从内皮功能障碍和斑块形成到侵蚀、破裂和心肌损伤。在涉及的介质中，巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）已成为关键角色。MIF是一种独特的细胞因子，具有趋化因子样活性，可促进白细胞募集、放大炎症级联反应并调节血管功能。升高的循环和组织MIF水平与冠状动脉疾病和急性冠脉综合征的疾病严重程度、斑块不稳定性和不良结局相关，将MIF定位为生物标志物和治疗靶点。临床前研究表明，通过小分子抑制剂、工程肽或单克隆抗体阻断MIF可减轻血管炎症并稳定斑块。然而，针对心血管适应症的临床开发仍然有限，目前的试验集中在肿瘤学和神经炎症。本文综述了目前关于MIF及其同源物D-多巴色素互变异构酶（D-DT）在CVD中的知识，探讨了诊断和治疗潜力，并强调了性别差异等新兴概念。理解这一轴可能为开发新型免疫心血管治疗和个性化治疗策略提供信息。
1 INTRODUCTION
心血管疾病（CVD）是全球发病率和死亡率的主要原因，年死亡人数约1800万。慢性炎症在其发病机制中起核心作用，参与从内皮功能障碍到心肌损伤的所有阶段。性别影响心血管风险和炎症反应，女性在绝经前相对受保护，而男性更早发病且炎症反应更强。高敏C反应蛋白（hsCRP）作为全身性炎症标志物，可独立预测心血管事件。抗炎疗法（如卡那单抗和秋水仙碱）已证明可减少复发性事件，秋水仙碱已被FDA批准用于二级预防。巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）是一种独特的细胞因子，具有趋化因子样活性，促进白细胞募集、放大炎症级联反应并调节血管功能。其同源物D-多巴色素互变异构酶（D-DT，也称MIF-2）增加了信号轴的复杂性。本文综述了MIF家族在CVD中的作用，整合分子机制、遗传关联和临床意义，特别关注性别差异和治疗干预机会。
2 MOLECULAR AND FUNCTIONAL BIOLOGY OF THE MIF FAMILY
MIF最初于1966年被发现，是一种多功能蛋白，参与免疫和炎症，并具有分子伴侣样活性。D-DT（MIF-2）与MIF结构相似，但序列同源性仅34%，受体使用和生物学活性因环境而异。
2.1 Signalling and immune modulation
MIF通过与CD74（常与CD44复合）结合，激活NF-κB、ERK/MAPK和PI3K/Akt通路。MIF还结合趋化因子受体CXCR2、CXCR4和CXCR7/ACKR3，促进单核细胞、T细胞和B细胞趋化。D-DT通过CXCR4和CD74信号，但缺乏CXCR2结合基序，对单核细胞和B细胞具有更强的趋化效力。MIF增强NLRP3炎症小体激活，增加IL-1β和IL-18释放，参与动脉粥样硬化、斑块不稳定性和心肌损伤。
2.2 Expression, release and redox regulation
MIF和D-DT组成性释放，在正常生理条件下可检测到。在疾病中，MIF水平升高，但D-DT在系统性硬化患者中不升高。MIF通过非经典途径分泌，可包装进外泌体，或从坏死细胞释放，作为损伤相关分子模式（DAMP）放大炎症。MIF释放受糖皮质激素诱导，并拮抗糖皮质激素介导的免疫抑制。MIF的氧化型（oxMIF）在氧化应激下形成，暴露特定表位，将MIF从稳态形式转化为致病形式。
2.3 Influence of sex on MIF levels and regulation in health and disease
男性MIF水平较高，与睾酮正相关，与雌二醇负相关。在实验小鼠中，卵巢切除雌性伤口MIF水平高于去势雄性。MIF下游信号中介JAB1的线粒体定位在不同性别中不同，Mif缺失雌性小鼠卒中梗死面积更大，提示MIF依赖性的性别差异。
2.4 Catalytic and nuclease activities
MIF具有苯丙酮酸互变异构酶（PPT）和硫醇蛋白氧化还原酶（TPOR）活性，生理底物尚未确认。D-DT互变异构酶活性较弱。MIF还作为核酸酶参与parthanatos，一种程序性细胞死亡形式，该活性依赖谷氨酸22，其抑制剂PAANIB-1已证明在帕金森病模型中有效，但在CVD中的作用尚待确定。
3 ROLE OF MIF FAMILY OF PROTEINS IN CVD
MIF和D-DT参与多种CVD病理，包括动脉粥样硬化、心肌梗死、心力衰竭、心肌炎、高血压、肺动脉高压、主动脉瘤等。MIF急性释放可通过AMPK和JNK激活保护性代谢通路，但持续过度表达驱动慢性炎症和组织损伤。
3.1 Atherosclerosis
动脉粥样硬化是一种脂质触发的慢性炎症性疾病。尽管LDL降低和风险因素控制取得进展，残留心血管风险仍高，约三分之一高危患者存在残留炎症风险（RIR）。CANTOS试验证明靶向IL-1β可降低MACE，但全身性IL-1β/IL-6抑制增加感染风险。MIF作为趋化因子样炎症介质，是控制血管壁炎症细胞募集的潜在靶点。
3.1.1 Expression of MIF in atherosclerotic lesions
MIF在人类动脉粥样硬化斑块中表达上调，在晚期斑块中达到峰值，表达于促动脉粥样硬化内皮、浸润白细胞、血管平滑肌细胞（VSMC）和血小板。血浆MIF水平与冠状动脉疾病（CAD）和急性冠脉综合征（ACS）相关。小鼠模型实验表明，MIF基因缺失或抗体中和可减少斑块形成、降低病变免疫细胞含量和炎症介质。MIF缺失在Apoe
-/-小鼠中导致主动脉弓和腹主动脉病变减少，但主动脉根部无变化。MIF缺失还改变B细胞发育，增加动脉粥样硬化保护性IgM亚群，减少循环炎症细胞因子，并富集Trem-2
high巨噬细胞。在Ldlr
-/-模型中，MIF缺失减少斑块负荷、炎症并改善代谢参数。抗体治疗在病变建立后仍可诱导斑块消退。
3.1.2 Mechanisms underlying pro-atherogenic activity of MIF
MIF通过CXCR2和CXCR4驱动单核细胞、T细胞和中性粒细胞向血管壁募集。CD74与趋化因子受体形成复合物，放大血管炎症。MIF受体激活上调黏附分子如ICAM-1，并诱导内皮释放CCL2。MIF通过刺激oxLDL摄取促进泡沫细胞形成。MIF诱导基质金属蛋白酶，导致纤维帽变薄和破裂。MIF还刺激巨噬细胞分泌TNF-α和IL-1β，维持斑块内炎症和不稳定性。
3.1.3 Context-dependent roles of MIF in atherosclerosis
MIF的促动脉粥样硬化作用因解剖部位、年龄和细胞类型而异。在主动脉弓和腹主动脉中作用明显，但在主动脉根部不明显。年轻小鼠中MIF缺失的保护作用在老年小鼠中消失。VSMC特异性Mif缺失反而加重斑块坏死和炎症，提示VSMC来源的MIF通过支持巨噬细胞存活和定位维持斑块稳定。
3.1.4 Role of D-DT in atherosclerosis
D-DT是强效促动脉粥样硬化介质。在Apoe
-/-小鼠中，D-DT缺失或抑制可减少斑块大小、巨噬细胞浸润和血管炎症。D-DT促进单核细胞和B细胞趋化、单核细胞在动脉内皮上的停滞和泡沫细胞形成。D-DT还通过激活SREBP-1和SREBP-2促进肝脏脂质积累，增加甘油三酯、二酰甘油和胆固醇酯水平，与MIF作用相反。临床研究显示D-DT在不稳定颈动脉斑块中升高，血浆水平与CAD严重程度、ACS和白细胞增多相关。
3.2 Myocardial infarction
心肌梗死（MI）由缺血再灌注（I/R）损伤、炎症和心室重塑驱动。MIF在急性MI后血清中升高，由心肌细胞、巨噬细胞、内皮细胞和VSMC释放。
3.2.1 Mechanistic role of MIF in I/R injury
MIF在I/R期间快速释放，急性期通过AMPK和ERK1/2激活增强葡萄糖摄取和代谢适应，提供心脏保护。同时，MIF促进白细胞募集和IL-1β、TNF-α、IL-6释放，放大炎症损伤。MIF通过抑制JNK调节凋亡和自噬。雌激素可能调节MIF转录和受体信号，影响梗死后炎症和重塑的性别差异。
3.2.2 Dual and context-dependent roles of MIF in MI and remodelling
MIF在心脏病理中具有双重作用。MIF通过CD74/CD44依赖的AMPK信号发挥心脏保护作用，但也可促进适应不良性炎症和不良重塑。缺血的持续时间和严重程度影响MIF活性方向。细胞来源研究显示，髓系来源的MIF驱动有害炎症，而体细胞来源的MIF促进修复性M2巨噬细胞募集。心肌细胞特异性Mif缺失加重I/R损伤。
3.2.3 Therapeutic implications and clinical evidence
选择性激活MIF保护性通路（如MIF-20小分子激动剂）或重组D-DT可减少I/R损伤。抑制MIF炎症作用（小分子抑制剂或抗体）可减少炎症细胞浸润和心脏破裂。临床研究显示MIF水平与梗死面积、ACS严重程度和CAD负担相关。低表达MIF基因型（CATT5/5）与心脏手术后器官功能障碍相关。
3.3 Cardio-oncology
心血管并发症是癌症患者非癌症死亡的主要原因。MIF家族可能作为癌症生物学和心血管病理之间的分子连接。
3.3.1 MIF and D-DT as emerging mediators at the cancer-cardiovascular interface
MIF在多种癌症中高表达，促进肿瘤生长、血管生成和免疫逃逸。乳腺癌患者中，多柔比星治疗后早期MIF水平升高与左心室射血分数下降相关。MIF-ACKR3信号驱动癌症恶病质。在免疫检查点抑制剂（ICI）治疗中，MIF水平升高与全身炎症和免疫激活相关，抗MIF与抗PD-1联合治疗可减少肿瘤生长并改善生存。MIF在蒽环类药物、放疗、蛋白酶体抑制剂和HER2靶向治疗引起的应激下上调，但MIF在治疗相关心肌病中的因果作用尚待确定。
4 GENETIC VARIANTS OF MIF AND CVD RISK
人类MIF基因位于22q11.2，包含五个多态性：-173G/C (rs755622)、+254、+656、-794 CATT5-8微卫星和rs1007888。其中-173G/C和-794 CATT5-8与CVD关联研究最多。-173C等位基因与更高转录活性和MIF表达相关。-794 CATT6-8等位基因与更高表达相关。研究显示-173G/C CC基因型在汉族人群中增加1.8倍CAD风险，在哈萨克族人群中增加2.2倍CAD风险，并与更高Gensini评分相关。但结果不一致，如埃及队列中GG表型与心力衰竭相关，土耳其研究未发现与2型糖尿病显著关联。-794 CATT5-8多态性与风湿性心脏病和颈动脉粥样硬化相关，但与猝死无显著关联。遗传研究存在异质性，缺乏功能验证，样本量小，未充分调整混杂因素，女性代表性不足。需要大规模、多民族、性别平衡的研究。
5 THERAPEUTIC POTENTIAL OF TARGETING MIF IN CVD
MIF抑制剂包括小分子抑制剂（如ISO-1类似物、4-IPP）、CXCR4模拟肽和单克隆抗体。临床前研究显示在动脉粥样硬化、急性MI和心力衰竭模型中有效。但临床开发处于早期阶段，主要针对肿瘤学和神经炎症。挑战包括MIF的双重作用——保护性急性反应与致病性慢性持续，完全抑制可能破坏有益通路。其他问题包括检测可靠性、小分子脱靶效应、患者特异性因素（性别、年龄、合并症）以及MIF与D-DT的冗余。靶向oxMIF或受体特异性策略可能提供更精确的方法。MIF核酸酶活性（PAAN）可能为CVD治疗提供新干预途径。
6 CONCLUSIONS
MIF在CVD中具有保护性和致病性双重作用，需要时间依赖性和环境特异性调节。性别差异在MIF生物学中探索不足，应分层研究。MIF作为生物标志物需要标准化检测和纵向研究。治疗开发需从临床前推进到临床试验，包括中和抗体、小分子抑制剂和CD74阻断剂，以及纳米颗粒递送系统、受体特异性方法和联合疗法。
