英格兰不同疫苗接种状态和变异株下的SARS-CoV-2感染血清学结果

《Journal of Infection》：Serological outcomes of SARS-CoV-2 infection by vaccination status and variant in England

　　

摘要
背景：在整个SARS-CoV-2大流行期间，英格兰推出了多种疫苗，并出现了具有不同严重程度和免疫特征的不同变异株。研究人员利用疫苗合格个体中COVID-19增强监测的数据，根据疫苗接种状态和变异株调查了SARS-CoV-2感染后的抗体反应。
方法：从2021年2月至2022年4月英格兰社区聚合酶链反应（PCR）检测数据中识别出SARS-CoV-2 PCR阳性且符合条件的个体，由护士联系，在入组时和入组后21天完成问卷调查。个体收到自行采样工具，并在入组后第1天、第3天和第7天自行采集鼻/口咽拭子，以及急性期（第1天）、恢复期（随访）血清和口腔液样本。采用回归分析研究N抗体血清转换如何因疫苗状态而异，以及总体和按变异株分层后N和S抗体水平如何因疫苗状态而异。采用区间删失分析和回归分析研究急性期S抗体水平对阳性持续时间、循环阈值（Ct值）、自报症状严重程度和报告症状数量的影响。
结果：共纳入1,497名PCR阳性个体。其中369名（24.7%）个体未接种疫苗，359名（24.0%）参与者感染Alpha变异株，762名（50.9%）感染Delta变异株，376名（25.2%）感染Omicron变异株。参与者中位年龄为49岁（四分位距39–57）。接种疫苗个体的恢复期抗N抗体水平较低，而恢复期抗S抗体水平较高，且随接种剂次增加而升高。急性期抗S抗体水平随接种剂次增加而升高。较高的急性期抗S抗体水平与较短的阳性持续时间相关（总体及Delta变异株）。较高的急性期抗S抗体水平也与较高的Ct值相关（总体及Alpha和Delta变异株）。急性期抗S抗体水平与自报症状严重程度无关联。急性期抗S抗体水平较高的个体报告6个或以上症状的可能性较低（总体及Delta变异株）。
结论：了解抗体反应的特征、其随时间动态变化以及所赋予的免疫性，对制定未来的疫苗接种策略和政策至关重要。研究人员的发现表明，疫苗接种与高急性期抗S抗体水平相关，但降低了恢复期抗N抗体水平。高抗S抗体水平与感染持续时间缩短、传染性降低相关，也可能与症状严重程度和症状数量减少相关。

**论文解读：英格兰不同疫苗接种状态和变异株下的SARS-CoV-2感染血清学结果**

**研究背景与问题**

在整个SARS-CoV-2大流行期间，英格兰先后出现了多种变异株（如Alpha、Delta、Omicron），这些变异株具有不同的传播能力、疾病严重程度和免疫逃逸特征。与此同时，自2020年12月起，英格兰启动了COVID-19免疫接种计划，先后使用了mRNA疫苗（Comirnaty和Spikevax）和腺病毒载体疫苗（Vaxzevria）。尽管已有大量研究关注疫苗有效性和感染后的免疫应答，但关于不同疫苗状态和变异株下感染后抗体反应的详细特征，尤其是在社区人群中，仍存在诸多未知。具体而言，抗S抗体（针对刺突蛋白）水平对感染风险、病程转归（如病毒载量、症状严重程度、阳性持续时间）的影响尚不明确，且这些影响是否因变异株而异也缺乏系统数据。此外，疫苗接种者感染后产生的抗N抗体（针对核衣壳蛋白）水平与未接种者的差异，以及不同疫苗类型（mRNA vs. 腺病毒载体）对抗体水平的调控作用，均需进一步阐明。该研究利用英格兰COVID-19疫苗增强监测系统（Enhanced Surveillance）的前瞻性数据，旨在揭示不同疫苗接种状态和变异株下SARS-CoV-2感染后的血清学结果，为未来疫苗接种策略和政策提供依据。论文发表在《Journal of Infection》。

**主要技术方法**

研究人员采用前瞻性队列研究设计，从2021年2月至2022年4月期间，通过英格兰社区PCR检测数据（Pillar 2）招募SARS-CoV-2 PCR阳性且符合条件的成年人（≥18岁），排除既往90天内PCR阳性、症状出现超过10天或参与SIREN研究等个体。核心方法包括：1）通过护士收集入组时和21天后的问卷调查数据（症状、严重程度、暴露风险等）；2）自行采集鼻/口咽拭子（第1、3、7天）以及急性期（第1天）和恢复期（约第28天）血清与口腔液样本，所有样本在UKHSA国家病毒参考部门（VRD）检测；3）采用罗氏Elecsys抗SARS-CoV-2和抗SARS-CoV-2 S电化学发光免疫分析法检测血清中抗N和抗S抗体水平，口腔液样本检测抗N和抗S基因目标抗体；4）使用全基因组测序确认变异株；5）运用多变量逻辑回归、区间删失生存分析、随机效应线性回归等统计方法，校正性别、年龄、种族、合并症、免疫抑制状态等混杂因素，分析抗体水平与血清转换、阳性持续时间、Ct值、症状严重程度及症状数量的关系。样本来源为英格兰社区PCR检测阳性个体，队列来源明确。

**研究结果**

**1. 人群特征**
共纳入1,497名PCR阳性个体，其中24.7%未接种疫苗，24.0%感染Alpha，50.9%感染Delta，25.2%感染Omicron。中位年龄49岁，女性占61.5%，白人占92.4%，近半数有合并症（最常见为哮喘和高血压）。97.8%的个体有症状。

**2. 抗N抗体血清转换**
在1,115名有急性期和恢复期样本的个体中，95.5%发生抗N抗体血清转换。经多变量校正后，未发现疫苗接种状态与血清转换失败率存在显著关联，不同变异株间也无显著差异。

**3. 恢复期抗N抗体水平**
接种疫苗个体的恢复期抗N抗体几何平均浓度显著低于未接种个体（总体及按变异株分层均成立）。免疫抑制和临床极度脆弱（CEV）个体的抗N抗体水平更低（Delta变异株中显著）。男性、其他种族群体的抗N抗体水平高于女性和白人群体。未接种者与接种者相比，恢复期与基线抗N抗体比值更大，提示接种者感染后N抗体应答较弱。

**4. 急性期抗S抗体水平（按疫苗类型）**
总体而言，急性期抗S抗体水平随接种剂次增加而升高，mRNA疫苗高于腺病毒载体疫苗，但组间差异未达统计学显著性。年龄、性别、种族、合并症等因素无显著影响。

**5. 恢复期抗S抗体水平**
接种疫苗个体的恢复期抗S抗体几何平均浓度显著高于未接种者，且随剂次增加而升高，mRNA疫苗高于腺病毒载体疫苗。按变异株分层后结果一致。年龄对抗S抗体水平有显著影响，但其他因素不显著。

**6. 急性期抗S抗体水平对病程的影响**
- **阳性持续时间**：急性期抗S抗体≥10,000 AU/mL的个体，PCR阳性持续时间中位数（9.8天）显著短于1,000–9,999 AU/mL组（12.3天）（总体）。按变异株分层，Delta变异株中差异显著（10.0 vs. 13.4天），Alpha和Omicron中趋势相似但未达显著。
- **Ct值（病毒载量）**：急性期抗S抗体<1,000 AU/mL的个体，Ct值显著更低（病毒载量更高），与1,000–9,999 AU/mL组相比，E基因Ct差异-2.71，Orf1ab基因Ct差异-2.77（总体）。按变异株分层，Alpha和Delta中差异显著，Omicron中不显著。
- **症状严重程度**：急性期抗S抗体水平与自报症状严重程度（轻度 vs. 中度/重度）无显著关联。
- **症状数量**：急性期抗S抗体≥10,000 AU/mL的个体，报告6个及以上症状的几率显著降低（总体OR=0.15，Delta OR=0.12），Omicron中趋势相同但未达显著，Alpha中无显著差异。

**讨论与结论**

本研究通过前瞻性队列数据，系统描述了不同疫苗接种状态和变异株下SARS-CoV-2感染后的抗N和抗S抗体特征。主要发现包括：疫苗接种后感染导致的恢复期抗N抗体水平降低，而抗S抗体水平升高；急性期抗S抗体水平较高与感染持续时间缩短、病毒载量降低（Ct值升高）相关，提示传染性降低；高抗S抗体水平还与症状数量减少相关，但未发现与症状严重程度显著关联。这些结果与既往研究一致，如接种者中抗S抗体水平更高、免疫抑制者抗体应答较弱等。研究还发现，Delta变异株中效应更显著，可能与样本量较大有关。研究优势在于其详细的前瞻性设计、覆盖多种变异株、结合病毒学与临床数据。局限性包括：基于自愿检测可能引入选择偏倚、自报信息存在回忆偏倚、测试政策变化影响招募人群特征等。结论：疫苗接种提高了急性期抗S抗体水平，但降低了恢复期抗N抗体水平；高抗S抗体水平与感染持续时间缩短、传染性降低及症状数量减少相关，支持疫苗对症状严重程度的保护作用。这些发现为未来疫苗策略（如加强针时机、变异株特异性疫苗设计）提供了重要依据。