《Dermatology Research and Practice》：JAK Inhibitors for Treatment of Pyoderma Gangrenosum and Sweet Syndrome: A Systematic Review of Published Case Reports
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中性粒细胞皮肤病（包括坏疽性脓皮病（PG）和Sweet综合征（SS））是一类以中性粒细胞浸润为特征的炎症性疾病，不伴有感染。常规治疗常效果不佳。本研究旨在评估JAK抑制剂（JAK-I）治疗PG和SS的有效性和安全性。该研究已注册（PROSPERO-CRD420
中性粒细胞皮肤病（包括坏疽性脓皮病（PG）和Sweet综合征（SS））是一类以中性粒细胞浸润为特征的炎症性疾病，不伴有感染。常规治疗常效果不佳。本研究旨在评估JAK抑制剂（JAK-I）治疗PG和SS的有效性和安全性。该研究已注册（PROSPERO-CRD420251113331），并在PubMed/MEDLINE、Scopus、Web of Science和Embase中进行了相关检索，检索截止至2025年7月27日。纳入的研究为英文报告，描述了使用任何JAK-I治疗PG或SS的病例，或JAK-I相关SS的病例。排除综述、动物研究及临床数据不充分的报告。四名研究人员独立筛选记录。数据提取包括人口学特征、合并症、治疗方案、结局和不良事件。采用美国国家心肺血液研究所（NHLBI）和Murad等人的工具，通过讨论达成共识进行偏倚风险评估。由于结局定义不统一且样本量小，仅进行描述性合成。共纳入54篇报告，包括70例患者（59例PG、5例SS接受JAK-I治疗，6例JAK-I相关SS）。在43项PG研究中，五种JAK-I——托法替布（tofacitinib）、乌帕替尼（upadacitinib）、巴瑞替尼（baricitinib）、阿布昔替尼（abrocitinib）和芦可替尼（ruxolitinib）——产生33例完全缓解和26例部分缓解。26例患者（44.1%）接受了单药治疗。大多数患者（51/59；86.4%）至少有一种合并症。不良事件发生6例（10.1%），包括贫血、高血压、肾功能不全、疲劳和痤疮样皮疹。在11项SS报告中，所有5例接受巴瑞替尼、芦可替尼或非戈替尼（filgotinib）治疗的患者均获得完全缓解。另有6例描述了芦可替尼相关SS，通常通过糖皮质激素或停药改善。大多数研究被评为质量良好。证据仅限于小样本病例，结局定义不统一，剂量可变，随访不一致。JAK-I与PG和特定SS病例的临床改善相关，可能作为有用的辅助治疗，但在血液系统恶性肿瘤患者中需谨慎。需要更大规模的控制性研究。
**1. 引言**
中性粒细胞皮肤病（NDs）是一组以组织病理学上皮肤一层或多层出现中性粒细胞浸润为特征的炎症性疾病，不伴有潜在感染。NDs包括坏疽性脓皮病（PG）和Sweet综合征（SS），可伴有或不伴有皮肤外表现。NDs的发病机制尚未完全阐明，但部分与遗传因素相关[1]。PG的特点为疼痛性、快速生长的皮肤溃疡，边缘不规则呈紫罗兰色或红斑。发病机制尚不完全清楚，但免疫系统和Janus激酶（JAK）突变起一定作用。超过50%的PG患者伴有系统性疾病，其中炎症性肠病（IBD）在年轻患者中更常见，而关节炎或恶性肿瘤在老年个体中更常见。PG的诊断具有挑战性，依赖于多种标准、活检和皮损培养。当前治疗包括全身性糖皮质激素、环孢素、甲氨蝶呤、静脉注射免疫球蛋白以及生物制剂如抗肿瘤坏死因子α（TNF-α）[1-3]。SS的特点为发热患者出现单个或多个快速进展的疼痛性皮损，临床表现多样，从斑块或丘疹到蜂窝织炎样或坏死性形式。可表现为特发性或与炎症、恶性肿瘤或感染相关。发病机制为多因素，取决于疾病亚型。诊断基于临床病理特征，治疗包括糖皮质激素和抗TNF-α药物[1,4]。JAK/STAT信号通路参与免疫调节、细胞凋亡和细胞增殖，并与自身免疫性疾病、炎症性疾病以及恶性肿瘤有关[5,6]。通过作用于四种蛋白（JAK1、JAK2、JAK3和TYK2），JAK抑制剂（JAK-I）药物被用于多种皮肤和系统性疾病。JAK-Is最近已获批用于类风湿关节炎、溃疡性结肠炎、斑秃和特应性皮炎，研究表明它们可能成为白癜风、硬斑病、银屑病和化脓性汗腺炎的潜在治疗选择[7-10]。本系统综述旨在评估JAK-Is在治疗PG和SS中的作用。
**2. 材料与方法**
本系统综述遵循2020年系统综述和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）指南[11]，并在PROSPERO数据库注册（CRD420251113331）。
**2.1. 检索策略**
使用与SS、PG和JAK-Is相关的关键词/MeSH术语，在PubMed/Medline、Scopus、Web of Science和Embase中进行系统检索，检索截止至2025年7月27日（支持文件1）。
**2.2. 纳入标准和文献筛选**
纳入至少使用一种JAK-I的PG或SS患者。排除综述、非英语文章、数据不充分的文章及动物/体外研究。同时纳入显示JAK-I相关SS的研究。
**2.3. 数据提取**
初始由四名研究人员独立筛选文章以排除无关文献。如有分歧，由第五名研究人员或通讯作者做出最终决定。提取的数据包括研究特征、患者年龄、性别、既往病史、病程、既往治疗、JAK-I的剂量和疗程、其他合并用药、结局和可能的不良反应。
**2.4. 结局定义**
主要结局定义为原始作者报告的溃疡改善的临床评估。由于各研究术语差异很大，本研究采用标准化结局类别：完全缓解仅当作者明确描述完全临床愈合，使用“完全缓解”、“完全愈合”、“完全清除”或“完全消退”等术语；描述如“几乎完全”、“接近愈合”或其他近完全术语归类为部分缓解；描述为改善或轻微改善也归类为部分缓解；未报告临床愈合或信息不足以判断愈合状态的归类为无缓解。在一项使用0-4医师总体评估（PGA）量表的研究中，评分为1归类为完全缓解，评分为2归类为部分缓解。不良事件作为次要结局进行评估。
**2.5. 偏倚风险**
纳入研究的质量评估由两名作者（S.H.和Y.F.）通过讨论式评估完成。使用美国国家心肺血液研究所（NHLBI）质量评估工具（针对回顾性研究）和Murad等人[12]的批判性评估工具（支持文件2）。
**2.6. 分析**
由于纳入的报告使用异质性且非标准化的结局指标，本研究不适用统计分析，无法进行有意义的研究间比较。报告格式的变异性、单个JAK-I亚组内病例数少以及合并用药的不一致性进一步限制了任何推断性检验的可行性。因此，仅根据可获得的病例级别数据计算描述性统计量；当个别报告缺少特定变量时（例如，一项4例患者的研究未提供性别分布），百分比和均值从其余有报告信息的病例中推导得出。
**3. 结果**
**3.1. 概述**
所有数据库初步检索共获得342条记录。经过筛选和合格性评估，54篇文章符合纳入标准；43篇关注PG，11篇关注SS（图1）。其中，确认了59例PG、5例接受JAK-I治疗的SS和6例JAK-I相关SS。PG使用了多种JAK-Is，包括阿布昔替尼、巴瑞替尼、芦可替尼、托法替布和乌帕替尼。SS治疗中报告了巴瑞替尼、芦可替尼或非戈替尼的病例。芦可替尼是唯一报告可诱导SS的JAK-I（表1）。
**3.2. PG**
共纳入43篇报告，包含59例诊断为PG的患者（支持表1）。其中，38例（69.1%）为女性，17例（30.9%）为男性，4例未报告性别[13]。5例未报告年龄[13,14]；其余患者平均年龄为52.05±17.6岁。研究中使用了五种不同JAK-I：托法替布（n=24, 40.7%）、乌帕替尼（n=19, 32.2%）、巴瑞替尼（n=10, 16.9%）、阿布昔替尼（n=3, 5.1%）和芦可替尼（n=3, 5.1%）。总体而言，33例患者（55.9%）对JAK-I治疗达到完全缓解，平均缓解时间（±SD）为4.56±3.9个月。另有26例患者（44.1%）出现部分缓解，平均改善时间（±SD）为2.78±1.8个月。在一份报告中[15]，停用巴瑞替尼后溃疡性病变复发；另一例[16]中，阿布昔替尼治疗一个月内观察到部分缓解，但因不良反应停药，随后触发PG加重。最近一份报告[17]中，尽管达到临床改善，但患者因潜在合并症死亡（图2）。下肢是最常受累部位（n=46, 77.9%），其次为躯干（n=12, 20.3%）、生殖器（n=11, 18.6%）、上肢（n=9, 15.2%）和头颈部（n=6, 10.1%）。13例（22%）累及多个解剖部位。2例未报告解剖部位[13]。26例患者（44.1%）接受JAK-I单药治疗，其余患者接受至少一种合并治疗。除2例外，大多数（96.6%）在开始JAK-I治疗前曾接受过既往治疗。33例患者（55.9%）接受活检，结果显示与PG一致并排除了其他溃疡常见原因（图2）。关于合并症，51例患者（86.4%）至少有一种合并症，8例（13.6%）无合并症。44例（74.6%）有自身免疫性疾病史，包括14例（23.7%）IBD和11例（18.6%）类风湿关节炎。此外，6例（10.1%）有恶性肿瘤史。
**3.2.1. 托法替布**
24例患者接受托法替布治疗，剂量范围为5 mg/天至20 mg/天。17例患者接受托法替布联合另一种药物治疗[13,14,18-25]，7例为单药治疗[20,25-29]。所有报告患者中仅报告一例不良事件[22]。14例患者达到完全缓解，10例部分缓解。托法替布组从治疗开始到缓解的持续时间范围为3周至18个月。
**3.2.2. 巴瑞替尼**
10例研究使用巴瑞替尼，其中3例联合其他药物[15,30,31]，7例为单药治疗[26,32-36]。剂量为2-4 mg/天，4例达到完全缓解。1例报告不良事件（肾功能下降），导致从巴瑞替尼换为乌帕替尼维持治疗[35]。6例部分缓解，其中1例停用巴瑞替尼后复发[15]。巴瑞替尼组缓解持续时间范围为2周至6个月。
**3.2.3. 阿布昔替尼**
3例患者使用该药[16,37,38]，1例联合环孢素A[16]，2例为单药治疗。1例达到完全缓解。尽管1例患者显著改善，但一个月后因不良反应停用阿布昔替尼[16]。
**3.2.4. 乌帕替尼**
纳入19例患者，其中10例联合其他药物[39-46]，均涉及糖皮质激素，9例接受乌帕替尼单药治疗[41,47-53]。其中13例完全缓解，其余部分缓解。乌帕替尼组从治疗开始到缓解的持续时间范围为2周至8.5个月。仅2例报告轻度贫血、身体沉重和疲劳[45,52]。除3例剂量未知[42,49,51]外，乌帕替尼剂量范围为15 mg/天至45 mg/天，取决于患者情况。
**3.2.5. 芦可替尼**
3例研究使用芦可替尼治疗PG。1例单独使用芦可替尼[54]，2例联合其他药物[17,55]。1例观察到完全缓解，但患者出现贫血不良反应[54]。2例部分缓解，均接受每日10-40 mg剂量[17,55]。
**3.2.6. 不良反应**
在59例因PG接受JAK-Is治疗的患者中，6例（10.1%）出现不良反应。第一例为69岁女性，出现高血压[22]，可能因同时使用泼尼松龙。2例接受芦可替尼和乌帕替尼治疗的患者[45,54]出现轻度贫血。1例治疗期间出现肾功能下降，需更换JAK-I维持治疗[35]。另一例治疗过程中出现痤疮样皮疹，导致停用阿布昔替尼，随后尽管早期有治疗获益，但PG加重[16]。此外，1例报告不常见副作用，即身体沉重和疲劳，导致自行停用JAK-I[52]。
**3.3. SS**
共研究11例SS患者。平均年龄（±SD）为62.5±10，6例（54.5%）为女性。所有病例活检均阳性确诊SS。三种不同JAK-Is用于治疗SS，包括非戈替尼、芦可替尼和巴瑞替尼。5例患者使用JAK-Is后显著改善（支持表2），另6例表现为JAK-I相关SS（支持表3）。在接受JAK-Is治疗的SS患者中，均显示完全缓解；但1例因潜在疾病进展死亡[56]。2例报告血液系统恶性肿瘤，2例类风湿关节炎，1例慢性胃炎。
**3.3.1. 接受JAK-Is治疗的SS**
**3.3.1.1. 非戈替尼**：一名64岁女性，长期类风湿关节炎，出现急性SS，伴疼痛性斑块、发热和中性粒细胞增多。曾对多种改善病情抗风湿药（DMARDs）和生物制剂无效，但非戈替尼200 mg/天诱导皮肤和全身症状完全消退，并维持缓解[57]。
**3.3.1.2. 巴瑞替尼**：一名59岁女性，类风湿关节炎相关SS，出现红斑水肿性斑块、发热和关节痛。巴瑞替尼2 mg/天在4周内导致完全愈合，并持续缓解超过10个月[58]。一名50岁女性，手背中性粒细胞皮肤病（ND）——一种局限性SS变种，出现疼痛性斑块，对糖皮质激素无效。巴瑞替尼2 mg/天在24小时内出现可见改善，第4周完全消退，随访一年无复发[59]。
**3.3.1.3. 芦可替尼**：一名55岁女性，意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）相关难治性SS，尽管广泛免疫抑制治疗，仍反复出现疼痛性斑块和发热。芦可替尼20 mg每日两次，一个月内停止新皮损形成，继续治疗无不良反应[60]。一名66岁男性，JAK2阳性骨髓纤维化，出现复发性SS，累及臀部、四肢、耳朵和手指。芦可替尼10 mg每日两次诱导18个月缓解，之后SS复发，同时进展为继发性急性髓系白血病（AML）[56]。
**3.3.2. 芦可替尼相关SS**
6例患者，均伴有潜在骨髓纤维化，出现芦可替尼相关SS。5例使用芦可替尼控制症状，1例作为化疗的一部分。4例中，从治疗开始到SS发作的间隔为3周至18个月，2例不适用。糖皮质激素治疗导致4例患者发热和皮损迅速消退。1例停用芦可替尼后缓解。另1例起始氨苯砜，但患者因潜在疾病死亡，未缓解。一名69岁男性，真性红细胞增多症后骨髓纤维化，在服用芦可替尼期间出现肺部和皮肤SS。活检证实SS，全身性糖皮质激素导致皮损和呼吸症状迅速改善[61]。一名77岁男性，输血依赖型骨髓纤维化，开始芦可替尼5周后，术后伤口出现疼痛性大疱和糜烂性皮损。活检显示ND，皮损在未停用芦可替尼的情况下经全身和局部糖皮质激素消退[62]。一名66岁女性，骨髓纤维化合并近期AML，曾接受芦可替尼治疗，出现快速进展的腿部皮损，最初怀疑坏死性筋膜炎。重复活检证实坏死性SS，大剂量泼尼松产生明显临床改善[63]。一名46岁男性，骨髓纤维化，接受芦可替尼和地西他滨治疗，出现发热性中性粒细胞减少和多发性疼痛性斑块，对抗生素无效。活检证实SS，糖皮质激素迅速消退。时间模式提示多因素触发，包括芦可替尼暴露和去甲基化治疗[64]。一名59岁男性，原发性血小板增多症后骨髓纤维化，开始芦可替尼后不久出现复发性皮下SS，停药后又有加重。每次发作均对全身性糖皮质激素迅速反应，随后接受异基因干细胞移植[65]。一名77岁女性，原发性血小板增多症后骨髓纤维化，停用芦可替尼两周后出现快速进展的脓疱性和溃疡性皮损。活检证实SS，但对糖皮质激素和氨苯砜反应极小，不久因潜在疾病死亡[66]。
**3.4. 质量评估**
质量评估显示，大多数纳入的病例报告和病例系列被评为良好，在选择、确证和报告领域具有一致优势。较小部分被评为一般或差，主要由于因果评估限制和确证不完整。各领域评级分布见图3，显示良好质量研究占多数。单一观察性队列研究被评为良好，除参与率、重复暴露评估、盲法和随访完整性外，几乎满足所有方法学标准。总体而言，证据基础可接受用于描述性合成。
**4. 讨论**
PG是NDs的一种亚型，可单独发生或与其他炎症性疾病共存。尽管发病机制不完全清楚，研究提示异常中性粒细胞趋化、T细胞介导反应和促炎细胞因子在疾病发病中起重要作用[67]。在缺乏标准治疗方案的情况下，PG有多种治疗选择，取决于多种因素，无单一方法对所有病例有效。部分病例复杂，需使用多种药物[3]。本研究结果表明，不同JAK-Is对治疗PG有效。研究表明JAK/STAT信号通路参与免疫调节，并与自身免疫性和炎症性疾病相关[5,68]。近期研究显示，与健康对照相比，PG患者真皮和表皮中JAK-1和JAK-3过表达，JAK-2表达较低[69]。这表明通过JAK-Is靶向这些通路可能为PG提供潜在治疗途径。PG表现为富含细胞因子的炎症伴JAK-STAT上调，而SS更为异质性，有IL-1驱动的自身炎症形式和恶性肿瘤相关变种。这些差异解释了为何JAK-I反应性不能推广至所有NDs[70]。然而，在其他中性粒细胞性或自身炎症性疾病中，如SAPHO综合征、VEXAS综合征和结节性痒疹，JAK-Is在难治性病例中产生了有意义的临床反应[71-73]。文献中，五种不同JAK-Is已用于治疗PG：托法替布（抑制JAK1、JAK2和JAK3）、巴瑞替尼（抑制JAK1和JAK2）、阿布昔替尼（抑制JAK1）、乌帕替尼（抑制JAK1）和芦可替尼（抑制JAK1和JAK2）。JAK亚型的不同信号通路影响多种细胞因子和生长因子，如多种白细胞介素、干扰素、骨髓增殖性白血病（MPL）病毒癌基因、睫状神经营养因子（CNTF）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）（图4）[5,7,74]。因此，更具选择性的JAK-I可能在治疗PG中表现出更高疗效。尽管JAK-Is在PG中产生高临床反应率，但在停药病例中观察到复发。一例患者停用巴瑞替尼4周后溃疡复发，另一例因不良反应停用阿布昔替尼后触发加重。这些发现表明JAK-Is可能主要作为疾病控制药物，突然停药可暴露持续性炎症。这提示需要个体化维持策略和谨慎减量。未来研究应明确最佳治疗持续时间和预防复发方法。SS是一种NDs，可为特发性或与恶性肿瘤、炎症性疾病或感染相关。治疗基于基础疾病，主要使用糖皮质激素和抗TNF-α药物[1]。由于发病机制多因素，不同通路和因素促成SS的变种。本研究结果确定了9例SS与使用JAK-Is相关。巴瑞替尼，一种JAK1和2抑制剂，在两例中显示良好反应，均伴有潜在炎症性疾病。巴瑞替尼可影响不同趋化因子如IL-21，在炎症和自身免疫性疾病中重要[7,74]。这种抑制可抑制潜在炎症状态，促进SS治疗。芦可替尼，另一种JAK1和JAK2抑制剂，表现出可变效应。在一例SS伴MGUS病例中，观察到改善且无副作用。相反，另6例在因潜在骨髓纤维化使用芦可替尼后出现SS。作为JAK1和JAK2抑制剂，芦可替尼可影响许多细胞因子和生长因子，如不同白细胞介素和干扰素以及GM-CSF、促红细胞生成素、MPL病毒癌基因和CNTF[7]。芦可替尼对SS效应的这种差异可归因于潜在血液系统疾病。值得注意的是，约20%的SS病例与恶性肿瘤相关，本研究中所有6例患者均有潜在血液系统恶性肿瘤[4]。SS的发生可能仅由骨髓纤维化引起，或由多因素导致。一项研究讨论SS作为酪氨酸激酶抑制剂的潜在不良反应，其效应类似JAK-Is[7,75]。但本研究所有报告患者均有潜在恶性肿瘤。一些研究提示JAK-Is可能诱发潜在自身免疫性疾病患者的皮肤T细胞淋巴瘤[76,77]。然而，较大规模汇总分析不支持一般性恶性肿瘤风险增加。近期荟萃分析发现，接受JAK-Is患者与安慰剂相比，恶性肿瘤发生率无增高[78]。此外，另一项评估皮肤适应症的荟萃分析报告，JAK-Is治疗不增加主要心血管不良事件风险[79]。荟萃分析数据还表明，口服JAK-Is持续升高LDL和HDL水平，强调血脂异常作为一类相关实验室变化需常规监测[80]。此外，一项26项随机试验的汇总分析发现，与安慰剂相比，皮肤人群感染总体风险更高，包括带状疱疹发病率增加[81]。既往报告描述了生物制剂的双重作用，包括阿达木单抗、阿替利珠单抗和利妥昔单抗，在诱导和治疗PG中[30,42,82-84]。值得注意的是，本综述中大多数病例（62.7%）在开始JAK-Is前曾接受生物制剂但未获得临床改善。此外，Kaur等人[85]近期荟萃分析评估了PG的系统治疗，包括阿达木单抗、卡那奴单抗、英夫利西单抗、苯丁酸氮芥、环孢素、环磷酰胺和泼尼松龙。这些治疗相关不良事件范围广泛，从轻度症状如低血压和不适到严重并发症如充血性心力衰竭、败血症和死亡。一线治疗（包括生物制剂和免疫调节剂）的总体有效率报告为59%，治疗失败率36%，复发率30%。鉴于这些相对适中的反应率和严重不良事件的可能性，扩大JAK-Is在PG中的应用有充分理由。当作为单药或联合常规治疗使用时，可能提供更有效且潜在更安全的治疗选择。本研究存在若干局限性。首先，现有证据来自病例报告和小型病例系列，固有地限制了结论强度，并增加发表偏倚敏感性，尤其偏向阳性治疗结局。其次，各研究结局定义高度异质且常非标准化，限制进行可靠比较分析的能力，包括单药与联合治疗。第三，剂量方案、治疗持续时间和合并用药差异很大，进一步限制报告间可比性。第四，排除非英语出版物可能引入语言偏倚，并导致遗漏相关研究。最后，随访期报告不一致，妨碍对长期疗效、复发率和延迟不良事件的有意义评估。总之，JAK-Is与难治性PG的临床改善相关，且无严重短期副作用。基于当前证据，它们似乎最适合作为辅助或联合治疗，而非一线单药。JAK-I在SS治疗中的使用存在争议，尤其对于有潜在恶性肿瘤的患者。鉴于纳入证据主要为病例报告和病例系列，需要进行更大规模研究，在常规临床使用前需进行前瞻性对照研究。
