《Hepatology Research》：Stability and Variability of Symptom Burden in Primary Biliary Cholangitis: Insights From a Decade of Follow-Up
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背景与目的：原发性胆汁性胆管炎（PBC）常损害健康相关生活质量（HRQOL）；然而，症状的纵向变化及其与预后的关系仍不清楚。研究人员旨在阐明日本PBC患者症状和HRQOL的现状，评估PBC-40评分的10年变化，并检查其与长期结局的关联。
方法：这项多中心
背景与目的：原发性胆汁性胆管炎（PBC）常损害健康相关生活质量（HRQOL）；然而，症状的纵向变化及其与预后的关系仍不清楚。研究人员旨在阐明日本PBC患者症状和HRQOL的现状，评估PBC-40评分的10年变化，并检查其与长期结局的关联。
方法：这项多中心观察性研究包括三项分析：(i) 2025年横断面研究，评估临床参数、PBC-40（症状指标）和EQ-5D-5L（HRQOL指标）之间的关联；(ii) 纵向PBC-40研究，比较2015年至2025年的评分；(iii) 纵向结局研究，评估2015年PBC-40评分和临床参数与截至2025年生存率的关系。
结果：2025年，所有患者（n=239）中20%–50%在每个领域有中度/重度PBC-40评分。EQ-5D-5L评分在女性<59岁者中显著低于一般人群，多变量分析确定瘙痒、疲劳和社交领域是HRQOL受损的独立贡献因素。在10年随访期间，症状（p=0.0015）、瘙痒（p=0.0039）和认知（p=0.0011）领域观察到总体显著恶化，而个体间变异性在瘙痒和情感领域最大，在症状领域最小。在纵向结局研究（n=410）中，没有PBC-40领域预测死亡或肝移植。
结论：PBC患者的HRQOL在年轻女性中显著受损。10年间，领域评分的总体和个体间变化差异很大，表明症状负担由异质性潜在机制驱动。HRQOL受损代表PBC疾病影响的不同维度，独立于长期结局。
原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种慢性胆汁淤积性肝病，以进行性肝内胆汁淤积为特征，可导致肝纤维化，最终可能进展为肝硬化或肝功能衰竭。熊去氧胆酸（UDCA）治疗已显著改善长期预后，但UDCA无应答者的二线治疗长期缺乏有效方案。近年来，奥贝胆酸、苯扎贝特、seladelpar和elafibranor等药物在UDCA应答不佳患者中实现生化改善，苯扎贝特还可改善长期结局。尽管预后改善，但健康相关生活质量（HRQOL）的管理仍是未满足的临床需求。PBC患者常出现瘙痒和疲劳等症状，这些症状明确损害HRQOL。PBC-40问卷被开发用于客观重复评估症状和HRQOL，已翻译成多种语言。研究人员在2015年开发并验证了日文版PBC-40，发现瘙痒和疲劳是HRQOL受损的主要贡献因素。然而，PBC-40的40个条目在常规临床实践中可行性存疑，近年已开发出简短版PBC-10。PBC是一种缓慢进展的慢性疾病，患者带病生存数十年。尽管已有大量横断面研究评估症状和HRQOL，但尚无纵向研究评估同一患者随时间的变化。此外，症状和HRQOL被认为与生化参数或疾病分期无关，因而推测与长期预后无关，但尚无研究直接检验患者报告结局与长期临床结局的关联。因此，研究人员开展横断面和纵向分析，以阐明日本PBC患者症状和HRQOL的现状及时间变化，并探讨其与长期预后的关系。该研究发表在《Hepatology Research》。
研究人员使用的关键技术方法包括：样本来源于日本PBC研究组（Japan PBC Study Group）下属的11个三级医疗中心，连续招募门诊PBC患者。诊断标准为至少满足以下两项：持续性胆汁淤积性肝酶升高、血清抗线粒体抗体阳性、组织学符合PBC表现。排除住院患者、肝移植后患者、合并其他肝病或明显影响HRQOL的合并症患者。采用日文版PBC-40问卷（2015年和2025年）和EQ-5D-5L问卷（2025年）评估症状和HRQOL。临床数据包括人口学、实验室检查、治疗信息及临床事件（黄疸、腹水、肝性脑病、食管胃静脉曲张出血、肝细胞癌）。生化反应定义为碱性磷酸酶（ALP）正常化，疾病严重程度采用白蛋白-胆红素（ALBI）评分分级。长期结局（死亡或肝移植）于2025年确认。统计方法包括Spearman相关、Wilcoxon符号秩检验、Cox比例风险模型等。
研究结果如下：
**3.1 参与患者流程图与分析概述**：2025年共有239例患者完成问卷，纳入横断面分析。其中71例同时参加了2015年和2025年调查，纳入纵向PBC-40分析。2015年调查的496例患者中，410例截至2025年有长期结局数据，纳入纵向结局分析。
**3.2 患者特征**：2025年横断面分析的中位年龄68.0岁，纵向PBC-40分析2015年时中位年龄62.5岁，纵向结局分析2015年时中位年龄66.8岁。女性占多数（87%–93%）。UDCA使用率87%–97%，纤维酸类药物使用率20%–28%。ALP正常化率69%–84%，ALBI 1级比例75%–87%，既往临床事件发生率2%–7%，表明多数患者治疗应答良好且疾病处于非进展期。纵向结局研究中，截至2025年共发生45例全因死亡、19例肝相关死亡和1例肝移植。
**3.3 2025年横断面研究**：PBC-40各领域评分分布显示，轻度受损患者占多数，但仍有相当比例（20%–50%）患者为中重度受损，情感领域最高（44%）。即使在ALP正常化或ALBI 1级的患者中，中重度评分比例仍较高（如情感领域42%）。仅疲劳领域在ALP正常化与否间存在显著差异，仅认知领域在ALBI分级间存在显著差异，表明多数PBC-40领域与生化改善或疾病进展标志物无明显关联。EQ-5D-5L指数值在年龄<60岁和60–69岁的PBC女性患者中低于健康对照组，在<60岁组差异显著（p=0.035），70岁及以上无差异。多因素logistic回归分析显示，年龄、性别、生化指标、ALP正常化、ALBI评分、苯扎贝特使用均非EQ-5D-5L受损的显著因素，而PBC-40的瘙痒、疲劳和社交领域是独立预测因素。
**3.4 纵向PBC-40研究**：71例患者在2015年至2025年间的PBC-40领域评分变化（Δ）中位数范围为-0.067至0.033，表明各领域总体平均变化较小。但个体间变异性差异显著，情感领域方差最大（0.03334），症状领域最小（0.00887）。Wilcoxon符号秩检验显示症状（p=0.00148）、瘙痒（p=0.00395）和认知（p=0.00114）领域显著恶化，疲劳、社交和情感领域无显著变化。多因素线性回归分析显示，女性与症状恶化独立相关；瘙痒恶化与女性、诊断年龄较小、ALP正常化、ALBI 1级和既往临床事件独立相关。疲劳、认知、社交和情感领域的变化无显著预测因素。
**3.5 纵向结局研究**：在410例患者中，Cox比例风险模型显示，与全因死亡或肝移植显著相关的因素包括女性（保护因子）、年龄、ALBI 2/3级和既往临床事件；与肝相关死亡或肝移植显著相关的因素包括ALBI 2/3级和既往临床事件。所有PBC-40领域评分均未与任何结局显著相关。
总结讨论部分：研究人员指出，横断面结果与2015年研究及既往报告一致，20%–50%患者存在中重度症状，且即使治疗应答良好或非进展期患者也有较高比例症状负担，强调医生应主动询问症状。EQ-5D-5L显示年轻女性HRQOL显著受损，瘙痒、疲劳和社交领域是独立预测因素，提示需关注心理社会维度。纵向PBC-40分析显示，在10年间症状、瘙痒和认知领域显著恶化，但个体间变异性大，提示症状进展由异质性机制驱动。症状领域变异性最小，可能与年龄增长均匀影响相关；瘙痒变异性最大，受多因素（如药物、环境、心理）影响；疲劳无显著恶化，提示其非单纯年龄效应；社交和情感领域可能更多受心理社会因素影响。纵向结局分析表明，PBC-40评分不能预测长期生存，HRQOL受损独立于疾病预后。研究结论：PBC患者HRQOL受损在年轻女性中显著，10年间领域评分总体和个体间变化差异大，表明症状负担由异质性潜在机制驱动。HRQOL受损代表PBC疾病影响的不同维度，独立于长期结局。
