《HIV Medicine》：Dolutegravir population pharmacokinetics in racially, sex- and age-diverse and antiretroviral therapy-experienced adults with HIV in the United States
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摘要
**目的**
多替拉韦（DTG）与女性HIV感染者、黑人HIV感染者及年龄≥60岁的HIV感染者的体重增加相关。本研究旨在表征包括这些亚群在内的多样化人群的DTG群体药代动力学（PopPK）。
**方法**
研究人员在“多中心艾滋病队
摘要
**目的**
多替拉韦（DTG）与女性HIV感染者、黑人HIV感染者及年龄≥60岁的HIV感染者的体重增加相关。本研究旨在表征包括这些亚群在内的多样化人群的DTG群体药代动力学（PopPK）。
**方法**
研究人员在“多中心艾滋病队列研究（MACS）/女性跨机构HIV研究（WIHS）联合队列研究（MWCCS）”中嵌套进行了一项密集PK研究，并回顾性定量了WIHS和MACS参与者在多个研究访视中历史样本的DTG血浆浓度。使用NONMEM开发PopPK模型；协变量搜索包括相关人口统计学和合并用药。
**结果**
分析纳入MWCCS的44名HIV感染者（56.8%女性，72.7%黑人，40.9%年龄≥60岁）、193名WIHS女性（52.8%黑人，25.4%年龄≥60岁）和137名MACS男性（19.7%黑人，53.3%年龄≥60岁）。具有一级吸收和消除及吸收滞后时间（ALAG）的一室模型最佳描述了DTG的PK。在MWCCS、WIHS和MACS中，表观清除率（CL/F）分别为1.21、1.26和0.95 L/h；表观分布容积（V/F）分别为21.2、38.9和19.8 L。对于所有三个模型，ALAG为0.35 h。性别、种族和年龄不是统计学显著的协变量。在WIHS中，较低的总胆红素和当前吸烟与较高的CL/F显著相关，而较高的体重与较高的V/F显著相关。
**结论**
研究人员的分析不支持女性HIV感染者、黑人HIV感染者和年龄≥60岁的HIV感染者与其他亚群相比存在不同的DTG PK；DTG浓度与体重增加之间的因果分析正在进行中。
**论文解读**
**研究背景与问题**
多替拉韦（DTG）是一种第二代整合酶链转移抑制剂（INSTI），是HIV感染者一线抗逆转录病毒治疗（ART）方案的重要组成部分。尽管在关键临床试验中DTG表现出良好的安全性，但真实世界应用发现其与体重增加相关，尤其在女性、黑人及年龄≥60岁的HIV感染者中更为显著。这些亚群在临床试验中代表性不足（女性占7%–23%，黑人占11%–27%），可能掩盖了药物暴露与体重增加之间的潜在关联。DTG相关体重增加的机制尚不明确，可能涉及下丘脑黑皮质素4受体（MC4R）信号干扰、脂肪组织渗透及氧化应激等。然而，这些机制是否依赖于药物浓度尚不清楚。因此，研究人员旨在评估性别、种族和年龄是否影响DTG的群体药代动力学（PopPK），为后续暴露-体重增加分析提供基础。该论文发表于《HIV Medicine》。
**主要技术方法**
研究人员采用非线性混合效应模型（NONMEM）进行PopPK建模，使用一级条件估计法（FOCE-I）和交互算法。密集采样数据来自前瞻性PK研究（iPK），稀疏采样数据来自回顾性研究。对于缺失给药后时间（TAD）的MACS队列，开发了长短期记忆（LSTM）模型进行多重插补。协变量搜索采用前向加法（α=0.05）和向后消去法（α=0.01）。模型验证使用预测校正视觉预测检查（pcVPC）和自举法（Bootstrap）。样本来源于MWCCS（多中心艾滋病队列研究/女性跨机构HIV研究联合队列）、WIHS（女性队列）和MACS（男性队列），均为美国队列。
**研究结果**
**1. iPK（密集PK研究）**
通过一室模型（一级吸收和消除，含吸收滞后时间ALAG）描述了44名MWCCS参与者的DTG PK。典型值：CL/F=1.21 L/h，V/F=21.2 L，KA=1.97 1/h，ALAG=0.35 h。协变量搜索未发现性别、种族、年龄或合并用药对PK参数有显著影响。模型验证显示良好的预测性能。
**2. WIHS（回顾性研究）**
纳入193名女性，一室模型拟合数据。CL/F=1.26 L/h，V/F=38.9 L（较iPK高，可能因不依从性导致）。协变量分析显示：总胆红素与CL/F呈负相关（幂指数-0.20），当前吸烟者CL/F比非/既往吸烟者高约21%；体重与V/F呈正相关（幂指数0.58）。未发现其他协变量显著。几何平均AUC
0-24为38.5 μg/mL·h，低于临床试验估计值。
**3. MACS（回顾性研究，TAD缺失）**
纳入137名男性，通过30次TAD插补数据集建模。平均CL/F=0.95 L/h，V/F=19.8 L。最终模型保留了总胆红素、体重、年龄、种族和民族对CL/F的影响，以及体重对V/F的影响。具体：CL/F与总胆红素负相关（幂指数-0.187），与体重（0.342）和年龄（0.24）正相关；黑人CL/F较白人低3%，其他种族高3%；西班牙裔较非西班牙裔低7%。体重对V/F的幂指数为0.58。吸烟状态因方向不一致被排除。
**讨论与结论**
本研究表明，DTG的PK在女性、黑人和年龄≥60岁的HIV感染者中与其他亚群无显著差异，因此无需基于这些特征进行剂量调整。WIHS中较高的V/F可能反映自我报告依从性过高导致的偏差，而非生理差异。MACS中协变量效应虽与文献一致，但部分估计精度较低（如年龄和体重对CL/F的RSE>68%），需谨慎解读。研究局限性包括：iPK样本量小（44人），MACS TAD插补的误差无法量化，稀疏采样固定了吸收参数，未评估药物基因组学变异。尽管未发现PK差异，但体重增加的不均衡可能源于血浆PK以外的因素，如脑组织或脂肪组织中DTG浓度差异。因此，需要进一步研究明确机制。当前正在进行的暴露-体重增加纵向分析将有助于阐明这一关联。
