OPTIM：一项在复发性/转移性头颈部鳞状细胞癌中，序贯使用纳武利尤单抗后进展时使用纳武利尤单抗-伊匹木单抗或多西他赛的随机II期试验（OPTIM; AIO-KHT-0117）

《British Journal of Cancer》：OPTIM: a randomized phase II trial of nivolumab followed by nivolumab-ipilimumab or docetaxel at progression in recurrent/metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (OPTIM; AIO-KHT-0117)

　　

背景：对于复发性/转移性头颈部鳞状细胞癌（R/M-SCCHN），PD-1抑制后的治疗选择仍然有限。研究人员研究了在纳武利尤单抗难治性疾病中，序贯免疫检查点抑制（ICI）能否比多西他赛改善预后。方法：在这项随机II期试验中，铂类难治性R/M-SCCHN成人患者接受纳武利尤单抗治疗，并在进展时随机分配至纳武利尤单抗3 mg/kg每2周联合伊匹木单抗1 mg/kg每6周（NIVO-IPI）组或多西他赛75 mg/m2每3周（DOCE）组，直至进展或不耐受。主要终点是根据RECIST 1.1的客观缓解率（ORR）；次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。对所有患者进行了PD-L1表达评估。结果：在NIVO-IPI组14例患者和DOCE组17例患者中，ORR分别为0%和17.6%，中位PFS分别为1.97个月和3.66个月（P=0.036），中位OS分别为3.97个月和11.9个月（P=0.356）。12个月OS率分别为28.6%和44.6%。无论PD-L1状态如何，结果相似。治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生率分别为84.6%和81.3%，≥3级事件分别为38.5%和68.8%。结论：NIVO-IPI并未改善多西他赛的疗效，且生存期数值上更差，而多西他赛与更高的毒性相关。临床试验注册：EudraCT Nr. 2017-003349-14

头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）是全球重大健康负担，每年新增病例超过80万例。免疫检查点抑制剂（ICI）如纳武利尤单抗和帕博利珠单抗已成为复发性/转移性SCCHN（R/M-SCCHN）的标准治疗，但多数患者对ICI产生耐药或应答不佳，导致后续治疗选择匮乏。针对细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）的伊匹木单抗在SCCHN中的作用尚不明确，双免检查点抑制（同时靶向PD-1和CTLA-4）虽在肾细胞癌和黑色素瘤中显示持久疗效，但毒性风险升高。序贯ICI策略（先单药后联合）被提出以减少双免暴露，但其在SCCHN中的效果未知。多西他赛作为传统化疗药物在SCCHN中具有活性，但毒性和疗效有限。因此，研究人员开展OPTIM试验，旨在评估在PD-1抑制剂难治性R/M-SCCHN患者中，序贯使用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（NIVO-IPI）是否优于多西他赛（DOCE）。该研究为随机II期试验，发表于《British Journal of Cancer》。主要结论：NIVO-IPI未改善客观缓解率（ORR）或无进展生存期（PFS），且总生存期（OS）数值上更差；多西他赛的PFS和ORR显著更优，但毒性更高。这一发现提示序贯双免检查点抑制在ICI难治性SCCHN中缺乏临床价值，强调化疗仍为重要选择，并为后续治疗策略优化提供依据。

关键技术方法方面，OPTIM是一项开放标签、随机、多中心II期临床试验，在德国多个中心进行。纳入铂类难治性R/M-SCCHN成人患者，先接受纳武利尤单抗单药治疗（240 mg q2w），进展后按1:1随机分配至NIVO-IPI（纳武利尤单抗3 mg/kg q2w + 伊匹木单抗1 mg/kg q6w）或DOCE（多西他赛75 mg/m2 q3w）组。随机分层因素包括PD-L1肿瘤比例评分（TPS）≥1%、进展时间>2个月及p16状态（仅口咽癌）。主要终点为ORR（RECIST 1.1），次要终点为PFS、OS和安全性。PD-L1表达采用22C3抗体进行免疫组化（IHC）检测，由慕尼黑工业大学病理研究所进行中心评估。样本队列来源为德国多中心，试验注册号EudraCT Nr. 2017-003349-14。

研究结果如下：

**客观缓解率（ORR）**：在接受纳武利尤单抗单药治疗的49例患者中，8例（16.3%）达到ORR。随机患者中，NIVO-IPI组无患者达到客观缓解（0%），疾病稳定（SD）率为21.4%；DOCE组ORR为17.6%（3例部分缓解），SD率为29.4%。应答持续时间因事件数过低无法计算。

**无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）**：纳武利尤单抗单药治疗的中位PFS为0.95个月，中位OS为16.3个月。未随机患者（治疗>6个月）中位PFS为13.3个月，OS为28.0个月。随机患者中，NIVO-IPI组的中位PFS为1.97个月（95%CI 1.25–2.36），DOCE组为3.66个月（95%CI 1.25–2.3）（P=0.036），NIVO-IPI显著更差；6个月PFS率分别为7.1%和25.0%。中位OS方面，NIVO-IPI组为3.97个月（95%CI 1.64–18.6），DOCE组为11.9个月（95%CI 1.84–21.0）（P=0.356），趋势有利于DOCE但未达统计学意义；12个月OS率分别为28.6%和44.6%。

**根据PD-L1状态的肿瘤学预后**：48例患者可评估PD-L1，其中28例（57.1%）TPS≥1%。在PD-L1≥1%肿瘤中，NIVO-IPI组进展性疾病（PD）发生率更高（35.7% vs 17.6%），而DOCE组所有3例部分缓解均发生在PD-L1≥1%患者。PD-L1状态（TPS<1% vs ≥1%）对PFS和OS无显著影响，但样本量小限制了结论强度。

**安全性**：纳武利尤单抗单药治疗期间，95.9%患者出现治疗期间不良事件（TEAE），≥3级占48.9%。随机患者中，NIVO-IPI组TEAE发生率为84.6%，≥3级为38.5%；DOCE组TEAE为81.3%，≥3级为68.8%。治疗相关不良事件（TRAE）在NIVO-IPI组为38.5%，DOCE组为68.8%。严重TRAE：NIVO-IPI组1例（7.7%，腹泻），DOCE组4例（25.0%，虚弱、结肠炎、肺炎、败血症、晕厥），其中DOCE组1例（6.3%）因败血症致命。

**患者报告结局（PRO）**：因可评估问卷数量有限，未能进行详细分析。基线及第8周时，NIVO-IPI组全球健康量表（GHS）均值下降，DOCE组改善；EQ-5D视觉模拟量表（VAS）评分在NIVO-IPI组下降，DOCE组改善。

讨论部分指出，本研究结果与KESTREL、EAGLE、Checkmate 651等试验一致，均显示双免检查点抑制在SCCHN中未优于化疗。序贯ICI策略在ICI难治性患者中未带来获益，且PD-L1分层未能预测ICI反应。研究局限性包括提前终止导致样本量小，无法检测较小差异及亚组分析。研究结论翻译如下：免疫检查点抑制剂如纳武利尤单抗和帕博利珠单抗已成为复发或转移性头颈部鳞状细胞癌患者有价值的治疗选择。然而，ICI失败后的最佳治疗策略仍不确定。本研究指出，在ICI难治性R/M-SCCHN患者中，序贯或递增ICI治疗似乎并未提供显著优势。事实上，多西他赛化疗比纳武利尤单抗和伊匹木单抗的序贯ICI治疗提供了更好的结果。需要进一步研究来完善ICI后治疗方案，重点关注改善患者预后。