剪接体成分SNRPC通过维持线粒体功能及TNFAIP2信号通路来促进胶质瘤的进展

《Cell Death & Disease》：The spliceosome component SNRPC promotes glioma progression by sustaining mitochondrial function and TNFAIP2 signaling

　　

摘要

人类胶质瘤是一种危害严重的原发性脑肿瘤，预后极差，因此亟需寻找新的治疗靶点。小核核糖核蛋白C（SNRPC）是剪接体的核心组成部分，虽与癌症有关，但其在这类肿瘤中的作用尚未被研究。本研究旨在阐明SNRPC在人类胶质瘤中的表达情况、功能及其背后的机制。生物信息学分析显示，SNRPC在胶质瘤组织中显著上调，其表达水平与肿瘤分级越高、分子亚型更具侵袭性（IDH野生型、1p/19q非共编码型）以及患者预后越差密切相关，这表明它是一种可靠的独立生物标志物。单细胞分析发现SNRPC在恶性胶质瘤细胞中富集，而共表达研究则将其与线粒体代谢和氧化磷酸化过程联系起来。在局部切除的胶质瘤组织以及不同类型的胶质瘤细胞中，SNRPC的表达也有所上升。从功能上看，通过靶向shRNA抑制或利用CRISPR/Cas9技术敲除SNRPC，可显著降低胶质瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力，同时促使细胞进入G1-S期停滞并引发凋亡。这些效应主要发生在恶性胶质瘤细胞中，而对正常星形胶质细胞则没有影响。从机制层面分析，SNRPC的缺失会导致严重的线粒体功能障碍，表现为线粒体呼吸作用受损、ATP含量减少、膜电位下降以及活性氧生成过多。相反，SNRPC的过表达则会提升线粒体的能量产生能力，并促进肿瘤的恶性表型发展。SNRPC通过调控关键致癌基因肿瘤坏死因子α诱导蛋白2（TNFAIP2）的表达来推动胶质瘤的恶性发展，该蛋白可作为下游效应因子，进一步促进细胞的增殖和迁移。重要的是，SNRPC的敲低能够抑制皮下胶质瘤移植瘤的生长，并扰乱线粒体的能量代谢功能。在原位小鼠模型中，敲除SNRPC也能阻止颅内胶质瘤的生长。我们的研究结果表明，SNRPC通过维持线粒体功能亢进以及确保对肿瘤细胞增殖至关重要的TNFAIP2表达，成为推动胶质瘤恶化的关键因素。