RBM15通过m6A依赖性降解MCM3 mRNA来损害肝脏线粒体及β-氧化功能

《Communications Biology》：RBM15 impairs Hepatic Mitochondria and β-Oxidation through m6A-dependent degradation of MCM3 mRNA

　　

摘要

糖尿病肥胖是指伴有2型糖尿病的肥胖状况，其特点为代谢功能障碍和线粒体损伤。本研究探讨了在糖尿病肥胖发展过程中，N6-甲基腺苷（m⁶A）介导的RNA调控在调节肝脏线粒体功能及脂肪酸β-氧化中的作用。研究在雄性C57BLKS/J db/db小鼠中建立糖尿病肥胖模型，以db/m瘦型小鼠作为对照；同时利用从暴露于高葡萄糖和棕榈酸的雄性C57BL/6J小鼠中分离出的原代肝细胞建立体外模型。研究结果表明，在糖尿病肥胖模型中MCM3的表达显著下降。过表达MCM3可改善肝脏线粒体功能及脂肪酸β-氧化能力。从机制上来看，MCM3通过与KEAP1竞争结合，增加了肝细胞中的NRF2水平。此外，RBM15的过表达会加速由m⁶A-YTHDF2介导的MCM3 mRNA降解。正如预期，敲低MCM3会抵消敲低RBM15所带来的代谢益处。综上所述，RBM15/YTHDF2通过诱导m⁶A依赖性的MCM3表达下降，进而降低NRF2水平，从而损害糖尿病肥胖状态下的肝脏线粒体功能及脂肪酸β-氧化能力。