基于AI的SARS-CoV-2大结构域结合剂片段筛选方法，已通过核磁共振和X射线晶体学得到验证

《Communications Chemistry》：AI-assisted fragment-based drug discovery of SARS-CoV-2 macrodomain binders validated by NMR and X-ray crystallography

　　

摘要

基于片段的药物发现是一种有效的策略，它以低亲和力的小片段作为起点来探索化学空间，从而有助于先导化合物的开发。提高片段效力的方法包括片段合并与连接，以此生成更高亲和力的抑制剂。近年来，人工智能和机器学习通过基于结构的优化以及生成型化合物设计，加速了这一进程。在此，我们展示了一种基于人工智能的FBDD工作流程，该流程被应用于SARS-CoV-2的Mac1大结构域——这是一种参与免疫逃逸和ADP-核糖代谢的保守病毒蛋白。利用现有的结构数据以及先前已确定的片段，我们将深度学习与分子对接技术相结合，设计了新的Mac1结合剂。所选化合物经过合成，并通过核磁共振光谱和X射线晶体学进行了验证，结果显示其结合能力优于最初的片段，K_D值在299-990?μM范围内。这项研究体现了将人工智能与FBDD相结合在简化分子设计方面的优势，为发现新的Mac1抑制剂提供了数据驱动的框架，同时也为未来的抗病毒药物开发指明了方向。