《European Journal of Human Genetics》：Str?mme syndrome: the clinical and molecular spectrum associated with variants in CENPF
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Str?mme综合征（MIM 243605）或一种综合征型小头畸形据报道均由CENPF的双等位基因变异引起。与CENPF变异相关的常见特征包括小头畸形、空肠闭锁和眼部异常，但额外的病例报告显示了更多样化的表现。在此，研究人员描述了一名患有Str?mme综合征的
Str?mme综合征（MIM 243605）或一种综合征型小头畸形据报道均由CENPF的双等位基因变异引起。与CENPF变异相关的常见特征包括小头畸形、空肠闭锁和眼部异常，但额外的病例报告显示了更多样化的表现。在此，研究人员描述了一名患有Str?mme综合征的成人的诊断，并对报告的所有32例存在CENPF基因变异的病例进行了回顾，以突出其共同和多样的特征。研究人员发现神经系统异常，特别是小头畸形，是最常见的特征（91%的个体），而胃肠道（69%）和眼部特征（44%）则较少见。虽然面部畸形被广泛报道，但注意到了广泛的特征多样性，没有明确的共性。已鉴定出的大多数基因变异通过无义、移码或更罕见的关键剪接位点变异改变阅读框。错义变异很少被报道；在受影响的个体中，它们均为纯合子，但仅有一个错义变异提供了功能性证据。研究人员的总结阐明了目前报道的由CENPF变异引起的Str?mme综合征相关临床特征的广度以及CENPF的分子遗传学特征。
细胞的染色体精确分离对于发育和健康至关重要，这一过程依赖于有丝分裂纺锤体和动粒等复合体的正常运作，功能受损会导致小头畸形等发育后果。着丝粒蛋白F (CENPF) 在动粒组装、细胞周期进程、线粒体分配以及核膜关联中具有多种功能。由CENPF双等位基因变异引起的Str?mme综合征通常被认为属于纤毛病，相关病例报道表明该疾病主要表现为小头畸形、空肠闭锁和眼部异常，表型差异大，且目前尚不完全清楚发育异常是源于异常的有丝分裂还是纤毛病缺陷。本项研究旨在通过新病例的诊断和对全部已报告病例的系统回顾，阐明由CENPF变异引发疾病的临床特征广度与分子遗传学机制。研究总结指出，神经、胃肠道及眼部异常存在极大的个体差异，无固定特征，且CENPF的表型谱系与其纤毛病的传统定性不完全契合。此论文发表在《European Journal of Human Genetics》上，为罕见发育障碍的基因型与表型关联提供了深刻见解，强调了临床与分子综合分析在诊断中的重要性。
在研究方法与技术上，研究人员主要针对来自新西兰的一个近亲婚配家系的患者及其父母进行了分析。该家系先证者表现为小头畸形和肠闭锁，研究人员获取样本后，对其DNA使用了Agilent V7捕获试剂盒进行全外显子组测序 (WES)，并在Illumina HiSeq 4000上测序；隐源性遗传模式下，采用GATK标准流程处理数据并优先筛选隐性遗传或复合杂合遗传模型。同时，运用了Sanger测序对CENPF变异在家系中的分离情况进行验证。为进一步总结，研究人员对文献中报道的及ClinVar数据库中记录的共计32名确诊患者的临床、遗传特征进行了全面回顾。在分子分析层面，使用Clustal Omega工具比对不同物种的CENPF氨基酸序列以保守性分析。
先证者临床表现与遗传学分析
通过全外显子组测序及后续验证，研究人员在源自阿富汗的近亲家系中确诊了一名成年男性先证者，发现他表现为原发性小头畸形、十二指肠闭锁、胼胝体部分发育不全、脑白质减少及多种神经发育与行为障碍（包括注意力缺陷多动障碍和智力障碍）。基因分析表明，该患者为CENPF (NM_016343.4) 的复合杂合子，携带c.5357_5361delinsA, p.(Leu1786Tyrfs*3) 和 c.5920dup, p.(Thr1974Asnfs*9) 两个变异。Sanger测序证实两名变异分别遗传自健康的父母。
分子层面的总结
研究共总结了20个在文献报道的截断变异以及ClinVar中39个致病或可能致病变异。结果发现，大多数已识别的变异为无义变异或移码变异，由于位置特征，这些倾向于引发无义介导的mRNA降解 (NMD)，成为无效等位基因。错义变异在CENPF报告中极为罕见，在ClinVar中多达450多个记录被列为意义未明变异 (VUS)。在5个文献报道的错义变异中，均为纯合状态。Clustal序列比对表明，仅p.Phe39Leu和p.Arg2147Trp影响的残基在物种间高度保守。体外功能实验（如对p.Phe39Leu的分析显示患者来源的成纤维细胞纤毛长度和比例减低）仅能对p.Phe39Leu这一个错义变异的致病性提供支持。此外，对所有病例的基因型分析未观察到错义或剪接变异与较轻表型相关的基因型-表型关联。
临床特征比较与系统表型
通过对32名患者队列的临床特征归纳，研究发现没有任何单一特征在所有患者中普遍存在。
神经系统表型：91%的个体表现出脑部异常，小头畸形占据主导（75%），其次是脑积水（18%）和胼胝体发育不全（18%）。
畸形特征：21名患者表现出涵盖面部所有部位的54种不同畸形，虽有66%的患者出现该症状，但特征变异度极大且无一致的边缘性模式（gestalt）。
胃肠道特征：69%患者有着胃肠道问题，各类肠闭锁出现在59%的个体中，多闭锁和肠扭转不良也有观察到。
发育障碍：排除早年夭折或终止妊娠的个体后，85%的存活患者发生了发育或行为障碍。其中以智力障碍（65%）和全面发育迟缓（35%）最为显著。
眼部特征：44%的患者受影响，其中最常见的是角膜混浊（包括Peters异常和硬化性角膜）和小眼症。
肾脏等异常：44%患者有肾脏结构异常，特别是双侧肾发育不全（57%）。男性群体中有40%表现为睾丸回缩，22%患者患有心脏中隔等缺损。
在讨论部分，研究人员探讨了WES/WGS这一无假设前提的测序策略如何有效扩展特定基因相关联的临床特征，并归纳印证了CENPF变异表型的极大多样性。研究结论提到，鉴于该病广泛的表型谱系，目前未发现明确的基因型-表型关联。同时研究质疑了Str?mme综合征单一作为纤毛病的定性标准：虽然有斑马鱼模型支持纤毛病特征，但CENPF突变导致的人类临床观察中，典型的纤毛病核心特征（如多发性肾囊肿）很少见，更多表现为肾发育不全，且无视网膜病变或多指畸形的显著报道。这提示，研究人员总结道，CENPF在细胞活动（如有丝分裂、微管动力学等）中的其他多重调控功能受阻，可能比单纯的纤毛病机制更能解释其引发如此广泛的系统异常表型之原因。
