综述：靶向调控铁死亡的m6A修饰为疾病治疗提供新策略

《Cell Proliferation》：Targeting m6A Modifications Regulating Ferroptosis Offers Novel Therapy in Diseases

　　

铁死亡（ferroptosis）是一种由铁依赖性脂质过氧化驱动的受调细胞死亡形式，在多种疾病（包括神经系统、心血管、肝脏、肺部和肾脏疾病）的发病机制中已成为一个关键过程。同时，N⁶-甲基腺苷（N⁶-methyladenosine，m⁶A）是真核生物中最丰富的可逆RNA修饰，通过调节RNA的稳定性、翻译和降解，在基因调控中发挥关键作用。越来越多的证据将m⁶A修饰与铁死亡的转录和转录后调控联系起来，突出了它们在疾病机制中的重要性。本综述探讨了支持m⁶A修饰和铁死亡的分子机制，详细阐述了它们在疾病进展中的相互作用。此外，它还评估了靶向m⁶A调控因子以调节铁死亡的治疗前景，为管理具有不同病因的疾病提供了新的方法。通过阐明m⁶A在铁死亡中的作用，本综述强调了以m⁶A为重点的治疗策略在推进铁死亡起关键病理作用的疾病治疗方面的前景。

**1 引言**

铁死亡（ferroptosis）是一种受调控的细胞死亡形式，其特征是铁依赖性脂质过氧化和活性氧（reactive oxygen species，ROS）的积累，导致细胞膜的氧化损伤。与细胞凋亡、坏死或自噬不同，铁死亡主要由铁稳态、脂质代谢和抗氧化防御系统的代谢紊乱驱动。自其正式定义以来，铁死亡日益被认为是多种疾病发病机制的关键机制。

近期证据表明，失调的铁死亡会导致不同生物系统中的组织损伤和疾病进展。在神经退行性疾病中，过度的铁死亡信号促进神经元损失和氧化损伤，而在癌症中，铁死亡代表了一种可利用的治疗脆弱性以消除肿瘤细胞。

在分子水平上，铁死亡由几个相互关联的代谢途径控制。铁代谢决定了驱动脂质过氧化的氧化还原活性铁的可用性，而ACSL4和LPCAT3等酶促进了作为氧化损伤底物的多不饱和磷脂的合成。同时，包括谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）–谷胱甘肽轴和胱氨酸/谷氨酸反向转运体系统X_c^?在内的抗氧化系统作为主要的保护机制，抑制脂质过氧化物的积累和铁死亡性细胞死亡。

近年来，越来越多的注意力转向铁死亡的表观转录组调控，特别是通过N⁶-甲基腺苷（N⁶-methyladenosine，m⁶A）RNA修饰。m⁶A是真核生物mRNA中最丰富的内部RNA修饰，在控制RNA代谢（包括mRNA稳定性、剪接、核输出和翻译效率）中发挥基础性作用。m⁶A的动态调控由三类蛋白质介导：甲基转移酶（“编码器”）、去甲基化酶（“消码器”）和m⁶A结合蛋白（“读码器”），它们共同决定m⁶A修饰转录本的命运。

越来越多的研究表明，m⁶A修饰通过调节关键铁死亡相关基因（包括SLC7A11、GPX4、ACSL4和NRF2）以及参与铁代谢基因的表达来调控铁死亡。例如，METTL3和METTL14等m⁶A编码器可以根据细胞环境促进或抑制铁死亡，而FTO和ALKBH5等去甲基化酶则调节参与氧化应激反应和脂质代谢的转录本的稳定性和翻译。

重要的是，m⁶A对铁死亡的调控效应高度依赖于环境。同一个m⁶A调控因子可能在不同组织或疾病状态中发挥相反的作用，反映了代谢环境、下游靶点和特定读码器蛋白表达的差异。这种环境特异性代表了当前研究结果解读的一个主要挑战，并突显了建立一个统一机制框架的必要性。

在本综述中，研究人员整合了当前证据，以定义m⁶A RNA修饰如何通过关键分子途径（包括铁代谢、脂质过氧化、抗氧化防御和相关信号通路）调控铁死亡。通过整合跨不同生物学背景的发现，研究人员旨在提供一个以机制为中心的视角，阐明共享和独特的调控模式，并突出治疗干预的潜在机会。

**2 铁死亡的分子机制**

铁死亡是一种受调控的细胞死亡形式，由铁稳态、脂质过氧化和抗氧化防御系统的协同破坏驱动，这些因素共同决定细胞对氧化膜损伤的易感性。这些过程并非独立作用，而是形成一个整合的调控框架，其中铁的可用性为脂质氧化提供燃料，而抗氧化系统则平衡这一过程以控制铁死亡性细胞命运。

**2.1 铁代谢与氧化还原活性铁池**

铁代谢是铁死亡的中心决定因素，因为细胞内不稳定铁通过氧化还原循环和活性氧（ROS）生成促进脂质过氧化。早期研究表明，铁死亡需要铁依赖性代谢活动，包括谷氨酰胺分解和转铁蛋白介导的铁摄取，两者均增强细胞内铁的可利用性和铁死亡敏感性。

后续研究确定，细胞内铁储存受到铁蛋白及其自噬降解的动态调控。具体而言，由NCOA4介导的铁蛋白自噬（ferritinophagy）通过将储存的铁释放到细胞质中，从而扩大不稳定铁池并放大氧化应激，从而促进铁死亡。这一过程将自噬通量与铁死亡易感性联系起来，并突显了铁动员在铁死亡执行中的重要性。

相反，限制铁的可用性通过减少氧化还原活性铁池来抑制铁死亡。总之，这些发现确立了细胞内铁稳态作为调节铁死亡信号启动和放大的关键上游决定因素。

**2.2 脂质过氧化与膜脆弱性**

脂质过氧化代表了铁死亡执行的阶段。含有过氧化多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）的磷脂的积累是一个明确的生化特征，直接驱动膜损伤和细胞死亡。

细胞对铁死亡的易感性很大程度上由脂质组成决定。特别是，ACSL4通过促进PUFA掺入膜磷脂来促进铁死亡，从而产生高度易氧化的底物。这些含PUFA的磷脂随后通过铁依赖性反应和酶促途径（包括脂氧合酶介导的过程）被氧化。

从机制上讲，最近的研究已经确定膜相关氧化还原酶是脂质过氧化的关键驱动因素。例如，细胞色素P450氧化还原酶（cytochrome P450 oxidoreductase，POR）通过催化磷脂氧化促进铁死亡，而其他氧化还原酶进一步放大膜损伤。这些发现表明，铁死亡性膜损伤不仅仅是氧化应激的被动后果，而是由酶促脂质氧化主动驱动的。

总之，脂质代谢重塑和酶促氧化决定了膜脆弱性，并构成了铁死亡的核心执行机制。

**2.3 抗氧化防御系统与铁死亡抑制**

铁死亡受到多个限制脂质过氧化物积累的抗氧化系统的平衡。其中，谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）途径是核心保护机制。遗传和药理学研究表明，GPX4通过减少脂质氢过氧化物来防止铁死亡是必需的，其失活足以在体内和体外触发铁死亡性细胞死亡。

GPX4的活性取决于细胞内半胱氨酸的可用性，半胱氨酸由系统X_c^?胱氨酸/谷氨酸反向转运体维持，从而将氨基酸代谢与铁死亡调节联系起来。破坏这一途径会减少谷胱甘肽合成，损害GPX4功能，并使细胞对铁死亡敏感。

除了GPX4，几种GPX4非依赖性抗氧化系统已被鉴定。FSP1–CoQ10途径与GPX4平行发挥作用，通过在质膜上再生脂质抗氧化剂来抑制铁死亡。类似地，GCH1–BH4途径通过脂质重塑和氧化还原调节来限制铁死亡，而线粒体DHODH通过维持CoQ依赖性氧化还原平衡提供另一种防御机制。

最近的研究进一步揭示了其他脂质保护机制，包括性激素调节的MBOAT1/2途径和甾醇代谢依赖性铁死亡抑制，突出了铁死亡防御网络的复杂性。

综上所述，铁死亡由三个相互依赖的过程控制：铁可用性、脂质过氧化和抗氧化能力，它们共同决定细胞对氧化损伤的易感性。这些机制过程为上游调控机制（包括诸如m⁶A之类的表观转录组修饰）调节铁死亡性细胞命运提供了分子基础。

**3 m⁶A调控蛋白：m⁶A编码器、消码器和读码器**

N⁶-甲基腺苷（N⁶-methyladenosine，m⁶A）是真核生物信使RNA（mRNA）中最普遍的内部修饰，并在转录后基因调控中发挥核心作用。全转录组定位研究显示，m⁶A选择性地富集在终止密码子附近和3′非翻译区内，表明其在转录本中的分布是受调控的。在功能上，m⁶A修饰通过与RNA结合蛋白的协调相互作用，调节RNA代谢的多个方面，包括mRNA稳定性、翻译和降解。m⁶A景观由甲基转移酶、去甲基化酶和m⁶A结合蛋白动态控制，它们共同决定修饰转录本的命运。

**3.1 m⁶A甲基转移酶（“编码器”）**

m⁶A的沉积由核心甲基转移酶复合物催化，该复合物由METTL3和METTL14组成，其中METTL3提供催化活性，而METTL14稳定RNA结合。生物化学和结构研究表明，METTL3–METTL14异二聚体是有效安装靶转录本m⁶A所必需的，从而确立了这种功能分工。

全转录组定位进一步揭示，m⁶A位点富集在终止密码子附近和3′非翻译区内，表明m⁶A沉积是选择性的且位置依赖性的，而非随机的。

编码器复合物的活性受衔接蛋白（adaptor proteins）的调节。例如，WTAP将甲基转移酶复合物募集到核斑点（nuclear speckles），从而促进共转录的m⁶A沉积，而VIRMA将优先甲基化指向3′UTR区域，塑造m⁶A标记的区域分布。此外，RBM15/15B介导复合物向特定RNA区域的位点特异性募集。

总之，这些研究表明，m⁶A的安装在酶学水平和转录本选择水平上都受到严格调控，从而能够实现环境依赖性的基因表达调节。

**3.2 m⁶A去甲基化酶（“消码器”）**

m⁶A修饰的可逆性由Fe(II)/α-酮戊二酸依赖性双加氧酶介导。FTO是第一个被鉴定在核RNA中使m⁶A去甲基化的酶，从而确立了RNA甲基化是动态调控的。

功能研究表明，FTO介导的去甲基化影响mRNA稳定性和翻译效率，从而调节与代谢和细胞应激反应相关的基因表达程序。

相比之下，ALKBH5主要在细胞核中调节m⁶A水平，并影响RNA输出和转录本稳定性，突出了去甲基化酶之间的功能差异。

这些发现表明，m⁶A的去除不仅仅是一个被动过程，而是为响应细胞条件重塑RNA命运提供了一个主动机制。

**3.3 m⁶A结合蛋白（“读码器”）**

m⁶A的下游效应由选择性结合甲基化RNA的读码器蛋白执行。其中，YTHDF1通过促进核糖体加载来增强m⁶A修饰转录本的翻译，从而增加蛋白质输出。

相比之下，YTHDF2通过将降解机器募集到m⁶A修饰的转录本，从而促进mRNA降解，降低转录本稳定性。这些互补功能建立了翻译和降解之间的调控平衡。

YTHDF3可以通过与翻译促进复合物和降解促进复合物相互作用来协调这些过程，从而根据细胞环境微调mRNA的命运。

除了YTH结构域蛋白，IGF2BP家族成员识别m⁶A修饰的转录本并增强其稳定性，从而促进持续的基因表达，特别是在代谢和应激相关通路中。

进一步的研究已经鉴定了其他调节RNA加工和定位的m⁶A结合蛋白，扩展了m⁶A信号的功能多样性。

总之，m⁶A编码器、消码器和读码器形成了一个动态调控系统，在转录后水平控制RNA命运。通过整合选择性甲基化、可逆去甲基化和读码器介导的解读，该系统能够精确控制基因表达程序，为m⁶A修饰如何影响诸如铁死亡等过程提供了机制基础。

**4 疾病中m⁶A对铁死亡的表观遗传调控**

最近的研究强调了表观遗传修饰通过改变基因表达和蛋白质稳态在疾病发展和进展中的关键作用。这些修饰包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA（ncRNA）调控和m⁶A甲基化，共同在转录和转录后水平调控基因表达。其中，m⁶A是一种可逆且广泛的RNA修饰，动态地控制RNA的命运。m⁶A存在于mRNA和ncRNA中，调控RNA稳定性和翻译，从而影响多种生物过程，包括癌症。近期证据表明，m⁶A主要通过转录后机制调节铁死亡相关基因，影响癌症和非癌症疾病中的铁死亡敏感性。值得注意的是，m⁶A介导的铁死亡调控高度依赖于环境。尽管多项研究集中于SLC7A11、GPX4、ACSL4和铁代谢相关基因等关键靶点，但调控方向在不同疾病中有所不同，反映了氧化应激和组织特异性程序的差异。

**4.1 神经系统疾病中m⁶A对铁死亡的调控**

铁死亡导致神经退行性疾病中的神经元损伤，其中高氧化应激和富含脂质的膜增加了对脂质过氧化的易感性。在这种情况下，m⁶A主要通过抗氧化防御、铁代谢和RNA加工来调控铁死亡，并伴有疾病特异性变异。

**4.1.1 阿尔茨海默病（AD）**

研究表明，钴在H4细胞中诱导铁死亡，表现为SLC7A11、GPX4和FSP1表达降低，以及ACSL4、HO-1和转铁蛋白受体蛋白1（TFRC）水平升高。钴暴露也上调了关键阿尔茨海默病相关蛋白的表达，包括APP、BACE1和PSEN1。这些变化被铁死亡抑制剂逆转，表明铁死亡参与了钴诱导的神经退行性过程。

钴降低ALKBH5的表达并损害其与HO-1 mRNA的相互作用，将HO-1确定为下游靶点。ALKBH5沉默增加脂质过氧化，抑制HO-1，并增强APP、BACE1和PSEN1的表达，从而加重神经退行性变。这表明ALKBH5通过维持HO-1介导的抗氧化能力来限制铁死亡。

hnRNPM结合HO-1 mRNA并调节其剪接。沉默hnRNPM降低HO-1表达并增强铁死亡，而共同沉默ALKBH5进一步放大这些效应，表明m⁶A依赖性的HO-1剪接调控将RNA加工与铁死亡联系起来。

在AD模型中，METTL14降低，而lncRNA TUG1升高。METTL14过表达或TUG1沉默抑制铁死亡和神经毒性。从机制上讲，METTL14降低TUG1稳定性，而TUG1促进SMURF1介导的GDF15降解并抑制Nrf2信号。GDF15的缺失消除了保护作用，而METTL14过表达则恢复了抗氧化信号并改善了认知功能。

总之，这些发现表明，METTL14通过TUG1/GDF15/Nrf2信号通路抑制铁死亡，而ALKBH5通过HO-1调节限制铁死亡，表明存在汇聚于氧化应激控制的调控因子特异性机制。

**4.1.2 帕金森病（PD）**

在帕金森病模型中，在MPP⁺处理的SH-SY5Y细胞和MPTP处理的小鼠中观察到m⁶A修饰减少和FTO表达增加。沉默FTO抑制铁死亡，表明FTO促进铁死亡易感性。从机制上讲，FTO使Nrf2 mRNA去甲基化，降低其稳定性并削弱抗氧化防御，从而促进铁死亡。

除了抗氧化调节，m⁶A也影响PD中的脂质代谢。烟尘纳米颗粒通过METTL3依赖性m⁶A修饰和YTHDF1介导的翻译增强，增加多巴胺能神经元中ACSL4的表达，从而诱导铁死亡。

总之，这些发现表明，m⁶A通过两种主要机制调控PD中的铁死亡：通过FTO–Nrf2调控使抗氧化途径失稳，以及通过METTL3/YTHDF1依赖性ACSL4上调增强脂质过氧化。这种双重调控突显了一种疾病特异性模式，其中氧化防御和脂质代谢被协调控制。

**4.1.3 缺血性卒中**

铁死亡是缺血性卒中病理学的一个关键贡献者，多项研究表明m⁶A通过多种分子途径调控铁死亡。在大脑中动脉闭塞（MCAO）模型中观察到METTL3表达降低，而METTL3过表达通过抑制氧化应激和铁死亡来减轻缺血性损伤。从机制上讲，METTL3通过m⁶A修饰稳定NEDD4L mRNA，导致TFRC降解、铁积累减少和铁死亡活性降低。

FTO在缺血性卒中中也发挥保护作用。在tMCAO/R和OGD/R模型中，FTO表达降低与FYN水平升高和铁死亡增强相关。FTO过表达通过抑制FYN表达，从而减少Drp1介导的线粒体分裂和氧化应激，来抑制铁死亡。

m⁶A读码器进一步促进缺血性损伤中的铁死亡调控。YTHDF1通过稳定BECN1 mRNA促进铁死亡，其表达受HIF-1α转录诱导，将缺氧信号与铁死亡调控联系起来。

其他调控层涉及RNA稳定性和铁蛋白自噬。USP18稳定FTO，减少NCOA4 mRNA的m⁶A修饰并抑制其翻译，从而限制铁蛋白自噬和铁死亡。同时，FTO降低增强miR-320-3p成熟，后者抑制SLC7A11并促进铁死亡，进一步加重缺血性损伤。

总之，这些发现表明，m⁶A通过多种相互关联的机制调控缺血性卒中中的铁死亡，包括铁代谢、抗氧化防御、线粒体动力学和自噬相关通路。

**4.1.3.1 脑血管动脉粥样硬化**

在ox-LDL处理的内皮细胞中，YTHDF2表达上调，并通过以m⁶A依赖性方式结合并降解SLC7A11 mRNA来促进铁死亡。沉默YTHDF2减少铁死亡并改善细胞活力，表明m⁶A介导的RNA衰变导致血管病理学中的内皮功能障碍。

**4.1.3.2 脑出血**

在血红素处理的PC12细胞中，增加的乳酰化稳定METTL3并增强其表达，导致m⁶A水平升高和TFRC mRNA表达增加。沉默METTL3抑制铁死亡，表明METTL3通过TFRC调控增强铁摄取来促进脑出血中的铁死亡。

**4.1.3.3 脓毒症相关性脑病**

在脂多糖（LPS）诱导的模型中，PRMT2表达升高而ALKBH5表达降低。ALKBH5介导的m⁶A修饰稳定PRMT2 mRNA，促进精氨酸甲基化和β-连环蛋白的蛋白酶体降解。这抑制了GPX4表达并增强了铁死亡。PRMT2缺失减少铁死亡并改善行为结果，表明ALKBH5依赖性PRMT2调控导致脓毒症相关性脑病中的铁死亡和神经炎症。

**4.1.3.4 新生儿缺氧缺血性脑损伤**

在新生儿HIE患者和OGD处理的神经元中观察到FTO表达降低，并且在暴露于枸橼酸铁铵（FAC）等铁死亡诱导剂时进一步降低。恢复FTO抑制铁死亡，表明其具有保护作用。从机制上讲，FTO调节FTH1 mRNA的m⁶A修饰，降低其稳定性和蛋白表达。重新引入FTH1消除了FTO的抗铁死亡效应，表明FTO通过调节铁储存来限制铁死亡。这些发现表明，m⁶A依赖性的铁蛋白代谢控制是HIE中的一个核心机制，将其与其他主要涉及抗氧化或脂质代谢途径的神经系统疾病区分开来。

**4.1.3.5 周围神经损伤**

在周围神经损伤后，缺氧诱导的HIF-1α上调IGF2BP1，后者增强背根神经节神经元中SLC7A11 mRNA的m⁶A依赖性稳定。这导致抗氧化能力增强、铁死亡减少和神经元恢复改善。与HIE相比，m⁶A在PNI中调控铁储存不同，PNI的特征是m⁶A介导的胱氨酸转运和氧化还原平衡的稳定，突显了一种以抗氧化防御为中心的不同调控机制。

**4.1.3.6 胆红素诱导的脑损伤**

铁死亡导致胆红素诱导的神经毒性，在UCB处理的神经元中观察到m⁶A修饰增加和ALKBH5表达降低。ALKBH5抑制铁死亡，其缺失增强氧化损伤。从机制上讲，ACSL4是ALKBH5的下游靶点，m⁶A依赖性调控稳定ACSL4 mRNA，促进脂质过氧化和铁死亡。ACSL4的遗传或药理学抑制逆转了这些效应，证实了其核心作用。这些发现表明，与HIE和PNI不同，胆红素诱导的脑损伤中的m⁶A调控主要靶向脂质代谢途径，强调增强的膜脂质过氧化是主要机制。

**4.2 心血管疾病中m⁶A对铁死亡的调控**

铁死亡通过氧化应激、铁失调和脂质过氧化导致心血管损伤。m⁶A修饰通过控制铁死亡相关基因的RNA稳定性和翻译来调控这些过程。然而，不同心血管疾病中占主导地位的调控机制不同，在不同病理环境中涉及不同的m⁶A靶点。在缺血性损伤中，m⁶A依赖性铁死亡主要与脂质过氧化和铁代谢有关。在代谢性心肌病中，调控更紧密地与铁死亡相关基因的表观遗传激活相关。在炎症性心脏损伤中，m⁶A主要影响抗氧化防御通路。在血管疾病中，m⁶A可以抑制或促进铁死亡，具体取决于所涉及的特定转录本。

**4.2.1 急性心肌梗死**

在急性心肌梗死（AMI）和缺血/再灌注模型中，多个m⁶A调控因子通过不同的机制调节铁死亡。ZC3H13通过下调lncRNA93358抑制铁死亡，导致ACSL4和PTGS2降低以及GPX4升高，从而限制心肌损伤。相比之下，WTAP通过m⁶A修饰稳定KLF6 mRNA，促进缺氧/复氧下心肌细胞损伤，从而促进铁死亡。METTL14促进DGCR8依赖性的pri-miR-146a-5p加工，增加miR-146a-5p并抑制APPL1，从而促进铁死亡。METTL3与IGF2BP2一起稳定KLF6并增强ACSL4转录，进一步驱动脂质过氧化和铁死亡。

这些发现表明，在AMI中，m⁶A通过协调控制lncRNA表达、miRNA成熟和脂质代谢基因的转录激活来调控铁死亡，其中ACSL4介导的脂质过氧化是核心的下游结果。

**4.2.2 糖尿病心肌病**

在糖尿病心肌病（DCM）中，m⁶A介导的铁死亡与铁代谢和氧化应激基因的转录激活相关。ALKBH5减少KAT2a mRNA的m⁶A修饰，同时YTHDF2降低限制了其降解，导致KAT2a表达增加。KAT2a促进TFRC和HMOX1基因座的H3K27ac富集，激活其转录并增强铁死亡。这一机制不同于AMI，因为它主要由表观遗传激活驱动，而非对脂质过氧化途径的直接调控。

**4.2.3 阿霉素诱导的心脏毒性**

在阿霉素（DOX）诱导的心脏毒性中，m⁶A调控因子对铁死亡发挥相反的作用。FTO通过m⁶A去甲基化激活p21/Nrf2通路，增强抗氧化能力并改善心脏功能，从而抑制铁死亡。相比之下，METTL3通过增加TFRC mRNA的m⁶A修饰并通过IGF2BP2增强其稳定性，导致铁积累，从而促进铁死亡。METTL14也通过稳定lncRNA KCNQ1OT1来促进铁死亡，后者解除miR-7-5p对TFRC的抑制，增加铁死亡易感性。

这些发现表明，DOX诱导损伤中的铁死亡由抗氧化调节和铁代谢之间的平衡决定，两者均受m⁶A依赖性机制控制。

**4.2.4 脓毒症心肌病**

在脓毒症心肌病（SCM）中，m⁶A介导的铁死亡与抗氧化防御的抑制密切相关。ZC3H13通过降低GPX4和SLC7A11并增加促凋亡信号来促进铁死亡。FTO通过调节BACH1减弱铁死亡，并改善心脏功能和存活率。METTL3通过增强YTHDF2介导的SLC7A11 m⁶A依赖性降解来促进铁死亡，进一步损害抗氧化能力。

这些结果表明，SCM中的m⁶A调控主要靶向抗氧化系统，而非脂质代谢或铁储存途径。

**4.2.5 主动脉夹层**

在主动脉夹层中，m⁶A依赖性铁死亡表现出保护和致病两种调控作用。lncRNA NORAD通过与HUR相互作用稳定GPX4 mRNA来抑制铁死亡，其稳定性受METTL3介导的m⁶A修饰支持。相反，METTL3表达增加降低SLC7A11和FSP1水平，促进血管平滑肌细胞铁死亡。

这些发现表明，m⁶A根据靶向转录本的不同，通过不同的机制调节血管铁死亡，包括维持GPX4或抑制SLC7A11和FSP1。

**4.2.6 心脏和血管毒性**

环境毒物也能诱导m⁶A依赖性铁死亡。芴-9-双酚抑制YTHDF2表达并破坏m⁶A依赖性的GCH1翻译，导致心肌细胞铁死亡。这表明环境应激源可以通过干扰m⁶A调控的氧化还原途径来触发铁死亡性损伤。

**4.3 消化系统疾病中m⁶A对铁死亡的调控**

铁死亡通过氧化应激、铁代谢失衡和脂质过氧化导致消化系统疾病，而m⁶A修饰以环境依赖性方式调节这些过程。在缺血性肝损伤中，m⁶A主要影响抗氧化防御，而在纤维化和胰腺炎中，它更紧密地与自噬和脂质代谢相关，在炎症性肠病中，它主要调节GPX4依赖性的氧化还原稳态。

**4.3.1 肝脏缺血/再灌注损伤**

在肝脏缺血/再灌注（I/R）损伤中，铁死亡的m⁶A调控集中于GPX4依赖性抗氧化防御。DHX58表达在I/R损伤期间降低，导致ROS和铁死亡增加。DHX58结合GPX4 mRNA，并与YTHDC2一起以m⁶A依赖性方式增强其翻译，而METTL3沉默降低m⁶A修饰和GPX4蛋白水平。这表明DHX58通过促进GPX4的m⁶A依赖性翻译来保护免受铁死亡。

在衰老的肝脏中，FTO表达降低通过m⁶A依赖性mRNA稳定增加ACSL4和TFRC水平，从而进一步增强I/R损伤期间的铁死亡。这些发现表明，肝脏I/R损伤主要通过m⁶A依赖性的抗氧化能力和铁代谢控制来调节。

**4.3.2 肝纤维化**

在肝纤维化中，m⁶A介导的铁死亡与肝星状细胞（HSC）的激活和自噬密切相关。由METTL4上调和FTO下调驱动的m⁶A修饰增加，通过YTHDF1稳定BECN1 mRNA，促进HSC中的自噬和铁死亡。诱导铁死亡减少纤维化，而抑制m⁶A修饰则抑制此效应。

此外，IGF2BP3通过GPX4依赖性机制调节铁死亡。IGF2BP3缺失减少Jag1的m⁶A修饰，抑制HES1转录，并降低GPX4表达，从而诱导铁死亡并减轻纤维化。

这些发现表明，肝纤维化中的m⁶A依赖性铁死亡主要与自噬激活和GPX4的转录调控相关，这使其与I/R损伤不同，后者以GPX4翻译和铁代谢为主导。

**4.3.3 重症急性胰腺炎**

在重症急性胰腺炎（SAP）中，铁死亡的m⁶A调控主要由脂质代谢和应激反应通路驱动。METTL14表达增加，并通过增强ACSL4和SAT1 mRNA的m⁶A修饰来促进铁死亡，这些mRNA被IGF2BP2稳定。

同时，METTL3通过稳定BACH1 mRNA促进铁死亡，后者抑制HSPB1表达并削弱细胞应激抵抗。

这些发现表明，SAP中的铁死亡通过脂质过氧化途径和应激反应信号通路进行调控，ACSL4和BACH1是关键的下游效应子。

**4.3.4 溃疡性结肠炎**

在溃疡性结肠炎（UC）中，m⁶A介导的铁死亡主要与GPX4依赖性抗氧化防御相关。在DSS诱导的模型中，IGF2BP2表达降低，导致m⁶A修饰的GPX4 mRNA稳定性下降和铁死亡增强。恢复IGF2BP2可稳定GPX4表达，抑制铁死亡，并减轻疾病严重程度。

这种模式与SAP和肝纤维化不同，因为UC中的m⁶A调控主要集中于维持抗氧化能力，而非脂质代谢或自噬。

**4.4 肺部疾病中m⁶A对铁死亡的调控**

铁死亡通过氧化应激、脂质过氧化和铁代谢导致呼吸系统疾病，而m⁶A修饰以疾病依赖性方式调节这些过程。在脓毒症相关肺损伤中，m⁶A主要通过脂质代谢和炎症信号增强铁死亡。在哮喘中，调控集中于GPX4依赖性抗氧化防御。在慢性阻塞性肺疾病中，m⁶A主要通过翻译控制影响铁代谢。

**4.4.1 脓毒症相关肺损伤**

在脓毒症相关肺损伤（SALI）中，m⁶A通过涉及脂质代谢、抗氧化抑制和炎症信号的多种汇聚机制促进铁死亡。METTL3通过GPR81和p300介导的组蛋白乳酰化被乳酸信号上调，导致ACSL4 mRNA的m⁶A修饰和稳定性增加，从而增强脂质过氧化和铁死亡。同时，METTL4通过m⁶A依赖性mRNA衰变抑制Nrf2表达，降低SLC7A11和GPX4水平，削弱抗氧化防御。

FTO以相反的方式作用，降低ACSL4 mRNA稳定性并抑制巨噬细胞中的铁死亡和炎症。此外，lncRNA Mir22hg通过YTHDC1稳定Angptl4 mRNA，增强铁蛋白自噬，从而促进铁死亡。

炎症信号进一步放大这些效应。中性粒细胞胞外陷阱（NETs）激活TLR9/MyD88/NF-κB信号通路并增加METTL3表达，同时通过IGF2BP2促进HIF-1α的m⁶A修饰，导致代谢重编程和铁死亡。