《Molecular Psychiatry》：Diet quality and depressive symptoms in older adults, assessing the effect modification by genetic predisposition and low-grade inflammation: a target trial emulation
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纵向研究已显示饮食质量与抑郁之间存在关联。然而，反向因果关系、未测量的混杂因素以及选择偏倚仍然是重要的局限性。研究人员旨在解决这些问题的同时，考察老年人饮食质量与抑郁之间的关系，并探讨遗传易感性对抑郁和低度炎症的修饰作用。研究人员利用ASPREE队列的数据模拟
纵向研究已显示饮食质量与抑郁之间存在关联。然而，反向因果关系、未测量的混杂因素以及选择偏倚仍然是重要的局限性。研究人员旨在解决这些问题的同时，考察老年人饮食质量与抑郁之间的关系，并探讨遗传易感性对抑郁和低度炎症的修饰作用。研究人员利用ASPREE队列的数据模拟了一项饮食干预的目标试验。从食物频率问卷中提取了超加工食品（UPF）指数和抗炎饮食测量指标，以量化饮食质量。每年使用流行病学研究中心抑郁量表10项评分（CES-D-10）≥8分评估抑郁症状。利用最新的精神病学基因组学联盟（PGC）重度抑郁症数据得出多基因评分（PGS）。使用循环高敏C反应蛋白（hs-CRP）评估全身性炎症。应用逆概率治疗加权（IPTW）来平衡测量的混杂因素。使用广义估计方程（GEE）估计饮食质量对抑郁症状的影响。共有7220名参与者（52.7%为女性），年龄≥70岁，中位随访时间为5.7年。高UPF摄入与抑郁症状风险升高相关（RR: 1.12, 95% CI: 1.03–1.21），而抗炎饮食与较低抑郁症状相关（RR: 0.93, 95% CI: 0.86–1.00）。遗传易感性或低度炎症未改变观察到的关联。较高的饮食质量与较低的抑郁症状风险相关，且独立于遗传易感性或低度炎症，这可能支持饮食干预作为老年人心理健康促进和预防的一种可改变的生活方式策略。
**论文解读文章**
**研究背景、问题与意义**
晚年抑郁是老年人常见且致残的心理健康问题，全球约19%的老年人存在抑郁症状，并与高自杀率、合并症、生活质量下降及医疗系统负担加重相关。抑郁源于遗传、心理社会、生活方式和环境因素的复杂交互作用。全基因组关联研究（GWAS）表明遗传易感性增加抑郁风险，而低度全身性炎症（如C反应蛋白（CRP）升高）也显著促进抑郁的发生发展。饮食质量作为可改变的生活方式因素，通过神经炎症、氧化应激、肠脑互动等机制影响心理健康，已催生营养精神病学领域。然而，既往研究存在反向因果、未测量混杂和选择偏倚等局限，且多数未考虑遗传易感性或全身性炎症的修饰作用。随机对照试验在老年人中实施饮食干预面临伦理、依从性、盲法、费用等挑战。因此，研究人员利用ASPREE大型队列，采用目标试验模拟框架，评估两种互补的饮食质量指标——超加工食品（UPF）摄入和膳食炎症评分（DIS）对抑郁症状的影响，并探索遗传易感性和低度炎症的效应修饰作用，以期为精准营养干预提供证据。该论文发表于《Molecular Psychiatry》。
**主要关键技术方法**
研究人员使用澳大利亚ASPREE-eXTension（ASPREE-XT）队列数据，该队列源于ASPREE随机对照试验的后续观察性研究，纳入7220名70岁以上欧洲裔老年人，中位随访5.7年。饮食质量通过自填食物频率问卷获取，基于NOVA分类系统计算UPF摄入（≥4份/天为高摄入），依据Byrd等的方法计算DIS（负值为抗炎，正值为促炎）。抑郁症状使用流行病学研究中心抑郁量表10项（CES-D-10）≥8分定义。遗传易感性基于精神病学基因组学联盟（PGC）最新GWAS统计量，采用SBayesRC方法生成重度抑郁症多基因评分（PGS），并分为低、中、高三个类别。全身性炎症通过高敏C反应蛋白（hs-CRP）>3 mg/L定义。采用逆概率治疗加权（IPTW）平衡混杂因素，使用广义估计方程（GEE）估计风险比（RR）。
**研究结果**
**1. 饮食质量与抑郁症状风险的关联**
在应用IPTW平衡所有测量混杂因素后，高UPF摄入（≥4份/天）与低UPF摄入相比，抑郁症状风险升高12%（RR: 1.12, 95% CI: 1.03–1.21）；抗炎饮食与促炎饮食相比，抑郁症状风险降低7%（RR: 0.93, 95% CI: 0.86–1.00）。在四分位数分析中，UPF最高四分位数（Q4）与最低四分位数（Q1）相比，风险升高17%（RR: 1.17, 95% CI: 1.05–1.30），趋势p=0.012；DIS最抗炎四分位数（Q1）与最促炎四分位数（Q4）相比，风险降低17%（RR: 0.83, 95% CI: 0.75–0.93），趋势p=0.001，且呈剂量-反应关系。E值显示结果对未测量混杂具有稳健性。
**2. 遗传易感性与低度炎症的效应修饰评估**
重度抑郁症PGS与饮食质量之间无显著交互作用，表明遗传易感性未改变饮食质量与抑郁症状的关联。同样，hs-CRP与饮食质量之间也无显著交互作用，表明低度全身性炎症未修饰该关联。在分层分析中，低PGS类别中高UPF摄入与抑郁症状风险升高25%相关（RR: 1.25, 95% CI: 1.03–1.52）；中PGS类别中抗炎饮食与风险降低11%相关（RR: 0.89, 95% CI: 0.81–0.98）。
**3. 探索性分析**
性别与饮食质量的交互作用不显著（UPF p=0.32，DIS p=0.38），但在女性中饮食质量与抑郁症状的关联显著，男性中未观察到。阿司匹林分配与饮食质量无显著交互作用（UPF p=0.51，DIS p=0.23）。敏感性分析排除基线有抑郁症状或使用抗抑郁药者，以及使用更高CES-D-10阈值（≥10）时，结果与主分析一致。
**讨论与结论**
该研究首次在老年人中同时考察遗传易感性和低度炎症对饮食-抑郁关联的效应修饰。研究发现，高UPF摄入增加抑郁症状风险，而抗炎饮食降低风险，且这些关联独立于遗传易感性和全身性炎症状态。这表明饮食质量可能在不同生物学风险谱中均与抑郁症状相关，支持饮食干预作为可改变策略的公共卫生意义。然而，观察到的效应虽显著但相对温和，需谨慎因果推断。炎症作为饮食与抑郁之间的潜在中介而非修饰因子，而hs-CRP单一生物标志物可能无法完全反映炎症复杂性。遗传易感性未出现交互作用，可能因PGS未捕捉所有相关遗传-环境通路。女性中关联显著而男性不显著，可能与激素、免疫、行为差异相关，但性别交互作用不显著，需进一步探索。
**研究结论**：高摄入超加工食品与老年人抑郁症状风险升高相关，而抗炎饮食模式与较低风险相关。未发现这些关联因抑郁遗传易感性或低度全身性炎症而存在差异的证据。这些发现表明，饮食质量可能在不同生物学风险谱中均与抑郁症状相关。尽管观察到的关联较为温和，但鉴于饮食的可改变性，可能具有人群层面的相关性。然而，应谨慎进行因果解释。总体而言，这些结果支持饮食质量在晚年心理健康促进策略中的潜在重要性。
