《The Lancet Child & Adolescent Health》：In-utero HIV exposure and postnatal growth to 8 years of age: a prospective cohort study in the Western Cape, South Africa
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背景：全球抗逆转录病毒治疗(antiretroviral therapy, ART)扩大覆盖使HIV暴露未感染(HIV-exposed uninfected, HEU)儿童数量增加，2024年约四分之一HEU儿童生活在南非。与HIV未暴露(HIV-unexpo
背景：全球抗逆转录病毒治疗(antiretroviral therapy, ART)扩大覆盖使HIV暴露未感染(HIV-exposed uninfected, HEU)儿童数量增加，2024年约四分之一HEU儿童生活在南非。与HIV未暴露(HIV-unexposed, HU)儿童相比，HEU儿童可能存在次优生长，但早期儿童期以外的数据有限。研究人员因此评估从出生或6周龄至8岁期间，按HIV暴露状态的体格测量学差异。方法：Drakenstein儿童健康研究(Drakenstein Child Health Study)是南非西开普省一项前瞻性纵向队列研究，在常规产前保健中招募妊娠20–28周的≥18岁HIV阳性与阴性女性。女性及其活产儿童至少每年随访至8岁。主要结局是从出生或6周龄至8岁按HIV暴露状态的体格测量学差异，由受过培训的研究人员在至少每年随访中评估，并按WHO生长标准转换为性别特异性年龄体重Z评分(weight-for-age Z scores, WAZ)、年龄身长/身高Z评分(length-for-age or height-for-age Z scores, HAZ)和年龄体质指数Z评分(BMI-for-age Z scores, BMIZ)。所有结局均在出生后有体格测量数据的所有儿童中评估。次要结局为12月龄起生长迟缓(HAZ<–2 SD)和6月龄起超重(BMIZ>2 SD)。采用调整出生尺寸和产前协变量的混合效应模型，估算6周龄至8岁期间宫内HIV暴露状态与WAZ、HAZ、BMIZ、生长迟缓及超重的整体和年龄特异性关联。结果：2012年3月5日至2015年3月31日纳入1225例孕妇，88例不符合或退出，剩余1137例分娩1143例活产，其中71例不符合或退出。剩余1072例儿童（HEU 236例[22·0%] vs HU 836例[78·0%]）入组并随访至8岁。平均出生体重3035 g（SD 592；HEU 3012 g [598] vs HU 3041 g [590]），168例（15·7%，HEU 43例[18·3%]/235 vs HU 125例[15·0%]/835）为早产。在多变量整体估算中，与HU儿童相比，HEU儿童从6周龄至8岁的整体WAZ（边际差异–0·16 [95% CI –0·32 to –0·01]）和HAZ（–0·26 [–0·41 to –0·11]）更低。年龄特异性差异在WAZ方面于6月龄前最大，在HAZ方面于3岁前最大。整体多变量估算中，6周龄至8岁期间HIV暴露与BMIZ（–0·02 [–0·17 to 0·12]）、生长迟缓（0·05 [–0·04 to 0·13]）或超重（–0·01 [–0·04 to 0·02]）无关联。解读：与HU儿童相比，HEU儿童从6周龄至8岁整体WAZ和HAZ更低，差异在幼儿期最大。生命早期生长缺陷是后期不良健康结局的预测因子；因此未来工作应聚焦理解生长缺陷的原因，以改善HEU儿童的健康结局。优化所有南非儿童生长的措施仍然至关重要。资助：Eunice Kennedy Shriver美国国家儿童健康与人类发育研究所、盖茨基金会、澳大利亚国家卫生与医学研究理事会。
该研究围绕宫内HIV暴露对儿童至8岁出生后生长的长期影响展开，发表于《The Lancet Child 》。目前全球抗逆转录病毒治疗扩大使HIV暴露未感染儿童数量显著增加，2024年近四分之一此类儿童生活在南非。现有证据多集中在2岁以内，缺乏至儿童期的中长期生长数据，且宫内HIV暴露导致次优生长的机制及持久性尚不明确，无法为公共卫生策略提供充分依据，因此需要在普遍ART覆盖背景下，从出生随访至儿童后期以明确生长差异及临床意义。
研究人员依托南非西开普省的Drakenstein儿童健康研究队列开展前瞻性纵向研究，该队列在两家初级保健中心招募妊娠20–28周、≥18岁的HIV阳性与阴性孕妇，母子至少每年随访至孩子8岁，最终纳入1072例儿童（HEU 236例，HU 836例）。主要关键技术包括：采用受过培训人员按WHO标准测量出生及随访期身长/身高、体重并计算WAZ、HAZ、BMIZ；以混合效应模型调整出生尺寸及产前孕产妇与家庭协变量，估算6周至8岁期间HIV暴露状态与各项体格指标的关联；以混合效应修正泊松模型估算生长迟缓与超重的时点及整体差异；进行分层与亚组分析探索性别、纯母乳喂养及母体ART时机、方案、病毒载量等对生长轨迹的影响。
Findings
结果显示HEU与HU儿童在出生体重、出生体重Z评分、出生身长Z评分、孕周及早产率上无统计学差异，调整协变量后HEU出生身长Z评分较HU低0·26（95% CI –0·54 to 0·01）。从6周至8岁整体多变量模型中，HEU儿童WAZ边际差异为–0·16（95% CI –0·32 to –0·01），HAZ为–0·26（–0·41 to –0·11），差异在WAZ于6月龄前最大、HAZ于3岁前最大，之后虽缩小但仍持续至8岁；BMIZ整体差异为–0·02（–0·17 to 0·12），生长迟缓差异0·05（–0·04 to 0·13），超重差异–0·01（–0·04 to 0·02），均无统计学关联。HEU中按母体ART起始时机、方案、孕期病毒载量分层亦未发现与体格Z评分的明确关联。性别与纯母乳喂养的分层显示关联数值上有差异但置信区间重叠。
Interpretation
研究人员指出，尽管出生尺寸相似，HEU儿童在出生后尤其是早期出现并持续至8岁的WAZ与HAZ低下，提示生长缺陷主要在出生后早期显现并延续；两组儿童整体WAZ与HAZ均低于WHO参考均值，说明该环境下所有儿童均面临生长优化需求。早期生长缺陷与后期不良健康相关，需进一步明确HEU生长缺陷的病因与临床意义。在讨论中，研究人员总结：在本南非队列中，HEU与HU儿童出生尺寸和孕周无统计差异，但HEU从6周至8岁整体HAZ与WAZ较低而BMIZ、生长迟缓、超重无差异；最大差异见于幼儿期，且两组均低于WHO均值，强调需针对所有儿童优化生长干预，并进一步探究HEU早期生长缺陷的成因与远期影响。
讨论部分总结指出，DCHS队列中HEU与HU出生尺寸无统计差异，但调整协变量后HEU出生身长Z评分低0·26（95% CI –0·54 to 0·01），可能具临床意义，提示HEU生长受损或始于宫内并生后加重。本研究首次提供HEU至8岁持续生长缺陷的纵向证据，WAZ与HAZ最大差异分别见于6月龄前与3岁前，生后早期最为显著并延续至8岁，预示远期心血管代谢风险增加。无论HIV暴露与否，该队列WAZ与HAZ均低于WHO均值约0·5–1·0 SD，反映营养及其他因素普遍存在。在HEU亚组中，高ART覆盖与病毒抑制下，母体HIV与ART特征与生长轨迹关联有限，可能与样本量及时期（以依法韦伦为基础ART）有关，现今多替拉韦方案影响尚需研究。优势在于长期低失访并调整社会心理变量；局限包括排除早产婴儿50周前BMIZ、未测头围与体成分、未做中介分析、哺乳时间短限制外推及二分类指标敏感性不足。
研究结论部分译为：在这项南非儿童纵向随访队列中，研究人员未观察到出生尺寸或孕周按HIV暴露状态的差异。出生后，6周至8岁HEU儿童整体HAZ与WAZ低于HU儿童，但BMIZ无差异。HEU与HU儿童WAZ最大差异见于生后6个月内，HAZ最大差异见于前3年。无论HIV暴露与否，WAZ与HAZ常低于WHO参考均值。HEU较低的WAZ与HAZ直至8岁未转化为生长迟缓或超重患病率增加。生长迟缓与超重患病率随时间下降，至8岁均≤6%。在HEU的探索性分析中，孕期近普遍ART暴露下，母体HIV或ART因素与6周至8岁体格测量Z评分关联甚微。DCHS队列中HEU与HU出生尺寸无统计差异，但HEU自6周至8岁整体HAZ与WAZ较低而BMIZ、生长迟缓、超重无差异；WAZ与HAZ差异生后出现并于幼儿期最大；至8岁HEU与HU的WAZ与HAZ均低于WHO参考均值，表明在该环境中优化所有儿童生长仍至关重要。生命早期生长缺陷仍是后期不良健康结局的预测因子，未来应聚焦理解HEU早期生长缺陷的病因与临床意义以优化健康结局。
