《The Lancet Healthy Longevity》：Risk of fracture with gabapentinoid treatment in older adults: a multinational population-based study
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背景：加巴喷丁类药物（Gabapentinoid）在老年人（60岁或以上）中的处方量日益增加，但对其中枢神经系统（CNS）的不良反应可能增加骨折风险的担忧已被提出。先前的研究报告了加巴喷丁类药物使用与骨折之间的关联，但许多研究并未充分解决适应证混杂，也未检查治
背景：加巴喷丁类药物（Gabapentinoid）在老年人（60岁或以上）中的处方量日益增加，但对其中枢神经系统（CNS）的不良反应可能增加骨折风险的担忧已被提出。先前的研究报告了加巴喷丁类药物使用与骨折之间的关联，但许多研究并未充分解决适应证混杂，也未检查治疗过程中的风险变化。因此，研究人员旨在调查加巴喷丁类药物治疗与老年人骨折之间的时间关联，并评估同时使用阿片类药物或苯二氮卓类药物是否进一步改变此风险。方法：在这项回顾性跨国人群研究中，研究人员使用了英国临床实践研究数据链（CPRD）Aurum数据库和韩国国民健康保险服务-国家健康筛查队列（NHIS-HEALS）的数据。分析对象包括60岁或以上、处方加巴喷丁类药物且在2010年1月1日至2020年12月31日（英国）和2003年1月1日至2019年12月31日（韩国）期间发生住院骨折的个体。每个纳入个体的观察期被分为四个互斥窗口：加巴喷丁类药物治疗前90天（预暴露窗口）、治疗期前60天（焦点窗口1）、治疗期剩余时间（焦点窗口2）以及所有其他非治疗期（参照窗口），以捕捉风险随治疗过程的变化。使用各国内的条件泊松模型估计不同风险窗口期间骨折的调整后发病率比（aIRR）及95%置信区间（CI），然后使用随机效应模型合并同一风险窗口的国家特异性aIRR。结果：研究人员在CPRD中纳入了20,030名参与者，在NHIS-HEALS中纳入了2,935名参与者。在CPRD队列中，15,366名（76.7%）为女性，事件发生时的平均年龄为77.85岁。在NHIS-HEALS队列中，2,007名（68.4%）为女性，事件发生时的平均年龄为69.24岁。合并结果显示，在预暴露窗口期间骨折风险增加（aIRR 2.92，95% CI 1.61–5.28，p=0.0004）。治疗期前60天的aIRR为1.31（95% CI 1.00–1.71，p=0.051），治疗期剩余时间未增加（0.84，0.54–1.32，p=0.45）。在加巴喷丁类药物治疗期前60天，同时使用阿片类药物或苯二氮卓类药物升高了骨折风险，阿片类药物的aIRR为3.15（95% CI 2.85–3.48，p<0.0001），苯二氮卓类药物的aIRR为1.91（1.50–2.44，p<0.0001）。解读：骨折风险在加巴喷丁类药物治疗开始前最高，治疗后下降。结果不支持加巴喷丁类药物使用与老年人骨折风险之间存在持续的因果关系，但需要在加巴喷丁类药物开始使用时采取防跌倒和骨折预防措施。同时使用阿片类药物或苯二氮卓类药物观察到的骨折风险升高，突显了在开始加巴喷丁类药物治疗时需要仔细审查同时使用的镇静药物。资助：英国国家健康与护理研究所；香港创新科技委员会；韩国食品药品安全部。
论文解读：加巴喷丁类药物治疗与老年人骨折风险的多国人群研究
研究背景：老年人常伴有疼痛综合征和精神健康问题，加巴喷丁类药物（Gabapentinoid，包括加巴喷丁和普瑞巴林）作为阿片类和苯二氮卓类药物的替代治疗，全球处方量在过去十年显著增加。然而，其作用于中枢神经系统（CNS）的不良反应，如嗜睡和协调障碍，可能增加跌倒和骨折风险。既往观察性研究虽报道了加巴喷丁类药物使用与骨折的关联，但多数未充分处理适应证混杂（即疼痛或精神疾病本身导致骨折风险增加），也未细致分析治疗过程中风险的时间变化模式。此外，临床常同时使用阿片类或苯二氮卓类药物，但其协同作用对骨折风险的影响尚不清楚。因此，本研究旨在通过跨国、个体内对照设计，明确加巴喷丁类药物治疗前、治疗初期及治疗持续期骨折风险的变化，并评估联合用药的交互效应。该论文发表在《The Lancet Healthy Longevity》。
主要技术方法：本研究采用自控病例系列（SCCS）设计，利用英国临床实践研究数据链（CPRD）Aurum数据库（含约40,000,000人群，代表性高）和韩国国民健康保险服务-国家健康筛查队列（NHIS-HEALS，来自2002-2003年健康筛查参与者的10%随机样本，含40岁以上成人）。SCCS法以同一患者治疗期与非治疗期自身对照，消除所有时间恒定性混杂因素。观察期分为四个互斥窗口：治疗前90天（预暴露窗口）、治疗期前60天（焦点窗口1）、治疗期剩余时间（焦点窗口2）、非治疗期（参照窗口）。使用条件泊松模型估计调整后发病率比（aIRR），并采用随机效应模型合并两国结果。还进行了药物相互作用分析（按加巴喷丁类药物与阿片类或苯二氮卓类联合定义12个风险窗口）、亚组分析（性别、年龄、剂量、骨折部位等）、敏感性分析（排除早期死亡、调整洗脱期等）及阴性对照分析（视网膜脱离）。
研究结果：
- 主要分析：在CPRD（20,030例）和NHIS-HEALS（2,935例）中，骨折风险在治疗前90天最高（合并aIRR 2.92，95% CI 1.61–5.28，p=0.0004），治疗期前60天降至1.31（95% CI 1.00–1.71，p=0.051），治疗期剩余时间进一步降至0.84（95% CI 0.54–1.32，p=0.45）。两国趋势一致，但国家间异质性高（I2：67%–97%）。该模式表明，风险在治疗开始前已升高，治疗后下降，不支持持续因果效应。
- 药物相互作用分析：在CPRD中，联合使用阿片类药物在治疗期前60天使骨折风险升高至aIRR 3.15（95% CI 2.85–3.48，p<0.0001），联合使用苯二氮卓类药物使风险升高至1.91（95% CI 1.50–2.44，p<0.0001）。联合用药对骨折风险具有协同放大作用。
- 亚组分析：按性别、加巴喷丁类型（仅加巴喷丁、仅普瑞巴林）、每日剂量水平、合并症状态分层后，均呈现与主分析一致的时间模式。按骨折部位（髋部、脊柱与骨盆、头颈部）分析也显示治疗前风险最高，治疗后下降。
- 敏感性分析：排除事件后6个月内死亡者、延长洗脱期、限制至少两次处方等均未改变趋势。病例-病例-时间-对照（CCTC）分析显示事件前30天内加巴喷丁类药物暴露的比值比（OR）为1.22（95% CI 1.05–1.42，p=0.0094），与SCCS前期结果一致。以跌倒事件替代骨折得出类似结果。阴性对照（视网膜脱离）未发现显著关联，提示残余混杂影响有限。
讨论与结论：本研究发现，骨折风险在加巴喷丁类药物治疗开始前已达峰值，治疗后迅速下降至非治疗期水平，表明既往研究报道的关联可能主要归因于治疗指征（如疼痛、精神疾病）或临床恶化本身，而非药物的直接骨效应。然而，治疗初期风险仍轻度升高，可能与CNS不良反应及基础疾病未控制有关。联合使用阿片类或苯二氮卓类药物显著增加风险，强调需谨慎审阅同时使用的镇静药物。研究结论部分指出：骨折风险在加巴喷丁类药物治疗开始前最高，治疗后下降；结果不支持持续的因果关系，但需在治疗开始前后采取防跌倒和骨折措施；同时使用阿片类或苯二氮卓类药物增加风险，提示在开始加巴喷丁类药物治疗时需要仔细审查同时使用的镇静药物。本研究的优势在于SCCS设计消除了固定混杂，且跨国重复验证增强外推性。局限性包括无法评估依从性、无法区分跌倒所致与低能量创伤骨折，以及未测量时变混杂的可能影响。总体而言，该研究为临床安全使用加巴喷丁类药物提供了重要证据，尤其强调在治疗初期加强监测和预防骨折。
