《Epilepsia》：A prospective natural history study protocol for clinical trial readiness in synaptic disorders
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目的：STXBP1相关障碍（STXBP1?RD）与SYNGAP1相关障碍（SYNGAP1?RD）是两种常见的遗传性突触病（synaptopathies），与癫痫、发育迟缓、智力发育障碍和行为问题相关。两者均是疾病修饰治疗的潜在靶点，但文献中关于任一障碍自然史的
目的：STXBP1相关障碍（STXBP1?RD）与SYNGAP1相关障碍（SYNGAP1?RD）是两种常见的遗传性突触病（synaptopathies），与癫痫、发育迟缓、智力发育障碍和行为问题相关。两者均是疾病修饰治疗的潜在靶点，但文献中关于任一障碍自然史的信息有限，阻碍了未来临床试验的结局指标选择。本研究目的是建立一个框架，更好地定义和概述STXBP1?RD与SYNGAP1?RD自然史的临床谱与纵向轨迹，包括发育、行为、癫痫发作史和电生理学。方法：此处研究人员描述了STXBP1?RD（STARR）与SYNGAP1?RD（ProMMiS）多中心前瞻性自然史研究（NHS）的方案、监管结构和支持的初步数据。方案纳入金标准临床管理员施测的结局指标，包括贝利婴儿与学步儿发育量表第4版（Bayley Scales of Infant and Toddler Development 4th edition）、粗大运动功能测量?66（Gross Motor Function Measure?66，GMFM?66）、皮博迪运动发育量表第3版（Peabody Developmental Motor Scales 3rd edition）精细运动域、家长报告结局指标、癫痫史和生物标志物探索。迄今，该研究已入组164例STXBP1?RD个体和159例SYNGAP1?RD个体，在约200例总个体子集中每6个月进行持续纵向评估。结果：研究人员的数据支持现有发育测量可行、信息丰富，且显示最小的地板或天花板效应。此外，研究人员证明基于病历的癫痫史重建揭示了独特的癫痫轨迹，同时最小化家庭负担。研究人员观察到疾病特异性的发育表现模式和不同的纵向癫痫动态，强调需以基因／障碍特异性方式生成数据以实现临床试验准备。意义：总之，研究人员在将支持这些数据用于加速临床试验开发的监管框架内，提出了一个可行的自然史方案及两种既往表征不完全的复杂神经发育障碍的前瞻性数据。
研究背景方面，STXBP1?RD与SYNGAP1?RD是最常见的遗传性发育性与癫痫性脑病（developmental and epileptic encephalopathies，DEEs）中的两种，其发病机制为单倍体不足（haploinsufficiency），是基因特异性治疗的理想靶点。目前关于这两种疾病的临床结局与癫痫动态的科学认知主要来源于回顾性数据与病例报告，自然史知识有限，且现有治疗仅限于症状管理，尚无针对认知损害与发育迟缓的直接或间接药物，同时美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）近期指南强调需详细了解自然史以指导未来干预试验的纳入标准与结局指标选择，因此亟需高质量的前瞻性自然史研究以支持临床试验准备。研究人员开展了针对STXBP1?RD（STARR）与SYNGAP1?RD（ProMMiS）的多中心、非干预性前瞻性自然史研究，旨在全面表征两种疾病的临床谱与纵向轨迹，并建立可推广至其他DEEs的自然史框架。初步数据表明该方案可行，所选测量工具能捕获全范围结局且地板与天花板效应极小，为两种疾病进入临床试验阶段提供了关键第一步。该论文发表在《Epilepsia》。
为开展研究，研究人员采用的主要关键技术方法包括：在多中心框架下（费城儿童医院为牵头与数据协调中心，联合贝勒医学院／德克萨斯儿童医院、科罗拉多儿童医院、斯坦福大学医学中心、拉什大学医学中心、威尔康奈尔医学院等）建立前瞻性自然史研究队列；入组标准为任何年龄、经临床与变异分类判定为致病变异的STXBP1或SYNGAP1个体，排除合并其他已知致神经发育障碍基因变异或显著非相关疾病的中枢神经损害者；通过临床医生转诊、患者倡导组织（STXBP1基金会、CURE SYNGAP1）、clinicaltrials.gov、社交媒体及诊断实验室转介招募，目前已入组STXBP1?RD 164例、SYNGAP1?RD 159例，年龄6周至68岁；研究设计包括横断面广泛评估与约200例子集每6个月纵向随访；采用标准化临床结局指标（如Bayley?4、GMFM?66、Peabody?3精细运动亚测验）、家长报告结局（通过RARE?X平台及Simons Searchlight回顾性数据）、标准化癫痫史重建（按月分箱、Human Phenotype Ontology术语、Pediatric Epilepsy Learning Health System频率量表，并为SYNGAP1?RD扩展高频等级）、128通道高密度定量脑电图（quantitative EEG，qEEG）含视觉与听觉诱发电位（visual evoked potentials，VEPs；auditory evoked potentials，AEPs）及自动化独立成分分析去伪迹；数据录入21 CFR Part 11合规的REDCap数据库，使用RStudio进行统计分析，纵向数据采用线性混合效应模型的增长曲线分析。
研究结果部分，首先为突触障碍自然史研究可行性良好且招募出色。自2023年7月启动以来，合计入组323例个体，STXBP1?RD 164例中89例完成第二次访视、53例完成超过2次评估；SYNGAP1?RD 159例中73例完成第二次访视、32例完成超过2次评估。通过与患者基金会合作并将评估整合于临床访视中，实现了跨美国广泛年龄范围的有效招募，部分个体基线访视超过1年未返回可能失访，但整体参与度高。
其次为回顾性癫痫史重建在不增加家庭负担下产生一致数据。研究人员对107例STXBP1?RD与100例SYNGAP1?RD进行按月癫痫轨迹重建，合计902.7与950.3患者年。STXBP1?RD中73%终生有过发作，中位起病年龄2.5个月，最常见为局灶运动发作、癫痫性痉挛、强直发作，任何时间点不超过40%队列同时有发作，随年龄频率有所降低；SYNGAP1?RD中84%有过发作，中位起病2.2岁，多为全面性发作（肌阵挛、眼睑肌阵挛、失张力、失神），2至8岁间约50%队列至少每月发作，总体癫痫负荷更高且起病更晚。两种疾病中可计数发作在靶年龄范围内并非普遍存在，提示需审慎考虑癫痫相关结局并探索其他临床试验终点。
第三为标准临床结局可在突触障碍个体中可靠获取。研究人员观察Bayley?4、GMFM?66、Peabody?3精细运动域及原用于脑性瘫痪的分类量表（交流功能分类系统 Communication Function Classification System，CFCS；粗大运动功能分类系统 Gross Motor Function Classification System Expanded and Revised，GMFCS；徒手操作能力分类系统 Manual Ability Classification System，MACS；迷你徒手操作能力分类系统 Mini?Manual Ability Classification System，miniMACS）与STXBP1临床严重度评估（STXBP1?Clinical Severity Assessment，S?CSA）的可行性。单站点分析中，89% STXBP1?RD与78% SYNGAP1?RD完成全部协议，99%分别完成至少GMFM?66；GMFM?66显示STXBP1?RD粗大运动得分平均低于SYNGAP1?RD，两疾病均无明显地板或天花板效应，无法完成者多受行为、嗜睡或行程限制影响。
第四为家长报告结局可揭示临床测量未捕获的疾病负担。结合疾病概念模型（disease concept models，DCMs）、照护者访谈与倡导组织意见选定家长报告结局指标，涵盖睡眠、行为、胃肠功能、生活质量等。通过Simons Searchlight与RARE?X初步数据分析，Vineland适应行为量表第3版（Vineland Adaptive Behavior Scales?3，Vineland?3）适宜可行，SYNGAP1?RD适应功能通常高于STXBP1?RD，目前数据尚不足以评估地板效应，但初步结果显示家长报告结局可被家庭完成，研究人员通过现场协助与沟通提高依从性。
第五为高密度定量脑电图可行。每6个月获取静息态高密度qEEG含VEP与AEP，主要站点已对104/107例STXBP1?RD获取233次、102/116例SYNGAP1?RD获取186次，多数参与者耐受良好，未完成主要因疲劳或行为困难，每次最多完成五次重复评估。
讨论部分总结指出，研究人员提出的综合自然史方案由临床专家与患者倡导者共同制定、经疾病概念模型指导，具有良好完成率与高招募率；现有结局测量在两种疾病中无明显地板或天花板效应，使用现有工具符合FDA偏好并可加速数据获取；方案具灵活性，可扩展至其他相似DEE并利于数据整合与合作。同时也指出挑战：部分工具年龄常模受限需使用原始分或生长量表值，纵向数据尚待积累以确认对变化的敏感性及与照护者感知的有意义改变关联；癫痫史重建虽减负担但需未来用数字癫痫应用验证，不可计数发作普遍可能使试验依赖EEG或生物标志物替代终点；要求亲自访视可能限制远途或行为严重个体参与，计划试点远程发育评估以比较差异；定量EEG初步显示频谱特征可作为疾病特异性生物标志物，正进一步评估诱发电位与分子生物标志物的诊断、预测及响应潜力。
结论部分翻译为：总之，研究人员提出了评估STXBP1?RD与SYNGAP1?RD自然史的综合性方案，包括癫痫轨迹、标准化发育评估、定量脑电图，以及评估适应技能、行为与睡眠的家长报告结局。研究人员还呈现了初步数据，证明该方案可行且各项评估能捕获全部范围的结局而无显著的地板或天花板效应。因此，这项工作是使STXBP1?RD与SYNGAP1?RD具备临床试验准备的关键第一步。
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