在非洲HIV感染婴儿中因严重肺炎住院的经验性缬更昔洛韦治疗：一项多中心、开放标签、析因、随机、对照、优效性试验

《The Lancet》：Empirical treatment with valganciclovir in infants living with HIV and hospitalised with severe pneumonia in Africa: a multicentre, open-label, factorial, randomised, controlled, superiority trial

　　

摘要
背景 在患有严重HIV相关肺炎的婴儿中，死亡率仍然很高。本试验（EMPIRICAL）检验了经验性缬更昔洛韦治疗巨细胞病毒（CMV）是否能改善非洲婴儿的生存率。
方法 这项多中心、开放标签、分组序贯设计、2?×?2析因、随机、对照、优效性试验在科特迪瓦、马拉维、莫桑比克、乌干达、赞比亚和津巴布韦的19家医院进行。年龄28–365天、因严重HIV相关肺炎入院的婴儿通过安全的网络系统被集中且个体随机分配（1:1:1:1），按地点和严重程度分层，接受标准治疗（SOC），包括针对细菌（WHO推荐的抗生素）和耶氏肺孢子菌（复方磺胺甲噁唑和类固醇）肺炎的治疗，SOC加15天口服缬更昔洛韦（16 mg/kg每12小时），或SOC加6个月结核病治疗（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇2个月，再加异烟肼和利福平4个月），或两种干预联合。主要终点是在意向治疗人群中，于第15天和1年随访期间评估的全因死亡率。本文报告缬更昔洛韦比较组的结果。该试验已在ClinicalTrials.gov注册，NCT03915366，现已完成。
结果 从2020年3月15日至2024年1月31日，共纳入563名参与者；558名纳入分析，其中276名分配至缬更昔洛韦组（140名缬更昔洛韦；136名缬更昔洛韦加结核病治疗），282名分配至无缬更昔洛韦组（142名SOC；140名结核病治疗）。患者中位年龄为4.4个月（IQR 3.2–7.4），274名（49%）为女性。缬更昔洛韦与结核病治疗之间无交互作用证据（调整后风险比1.19 [95% CI 0.73–1.95]，异质性p=0.48）。在第15天，缬更昔洛韦组276名参与者中有64名（23%）死亡，无缬更昔洛韦组282名中有76名（27%）死亡（率比0.81 [95% CI 0.61–1.08]，p=0.15）。分别有24名（9%）和13名（5%）参与者失访。12个月后，缬更昔洛韦组276名参与者中有119名（43%）死亡，无缬更昔洛韦组282名中有134名（48%）死亡（0.88 [95% CI 0.74–1.05] p=0.15）。在时间变化效应模型中，第15天调整后死亡风险比为0.60（95% CI 0.41–0.87，p=0.0063），1年内死亡风险比为0.79（0.62–1.01；p=0.068），当排除治疗48小时内的死亡时，为0.76（0.58–1.00；p=0.0500）。随访期间，缬更昔洛韦治疗组的严重不良事件并未更常见（比值比0.64 [95% CI 0.35–1.16]）。
解释 经验性缬更昔洛韦治疗似乎与患有严重HIV相关肺炎的婴儿死亡风险较低相关，相较于单独SOC或SOC加经验性结核病治疗，且几乎没有相关危害的证据。
资助 欧洲与发展中国家临床试验伙伴关系。

论文解读

研究背景与问题：
过去20年间，通过改善预防垂直传播方案和抗逆转录病毒治疗（ART）的可及性，儿童HIV新发感染（下降62%）和艾滋病相关死亡（下降70%）显著减少。然而，2024年仍有约12万例儿童HIV新发感染，且约7.5万名0–14岁HIV感染儿童死亡，多数发生在非洲，并与晚期HIV疾病相关。肺炎是HIV感染儿童，尤其是婴儿的主要死亡原因，急性死亡率高达近40%。尸检研究已证实巨细胞病毒（CMV）是HIV相关肺炎的重要病原体，且常被认定为死亡因果路径。然而，由于诊断成本高且复杂，特别是在资源匮乏地区，CMV和结核病在HIV感染婴儿中严重漏诊，导致治疗不足。WHO指南推荐对婴儿严重肺炎进行针对耶氏肺孢子菌和常见呼吸道细菌的经验性治疗，但未涵盖CMV或结核病。尽管南非有少数病例系列提示缬更昔洛韦可能对HIV感染合并严重肺炎的儿童有益，但缺乏临床试验数据。因此，该研究（EMPIRICAL）旨在评估在非洲HIV感染婴儿中，对CMV进行经验性缬更昔洛韦治疗和/或对结核病进行经验性治疗，联合当前WHO标准治疗（SOC），是否能改善生存率。本文仅报告缬更昔洛韦的效果和安全性。

研究设计与方法：
这是一项研究者发起的随机、多中心、开放标签、2×2析因临床优效性试验，在科特迪瓦、马拉维、莫桑比克、乌干达、赞比亚和津巴布韦的19家二级和三级医院进行。纳入标准为年龄28–365天、确诊HIV感染、因严重肺炎住院的婴儿。严重肺炎定义为胸凹陷或呼吸急促，并至少满足一项需肠外抗生素治疗的额外标准（如中央性发绀、氧饱和度<90%、严重呼吸窘迫、不能饮奶或母乳喂养、持续呕吐、近期惊厥、嗜睡或昏迷、安静时喘鸣或严重营养不良）。排除标准包括筛查时临床或微生物学确诊结核病、当前或既往结核病治疗、密切接触结核病暴露、纯喘息、活动性恶性肿瘤、当前全身免疫抑制药物、体重<2.5 kg、血红蛋白<6 g/dL、中性粒细胞<500个/mm3等。参与者按1:1:1:1比例随机分配至：SOC组（包括WHO推荐的抗生素、复方磺胺甲噁唑和泼尼松龙治疗耶氏肺孢子菌肺炎，以及按当地指南的ART和支持治疗）；SOC加15天口服缬更昔洛韦（16 mg/kg每12小时）；SOC加6个月结核病治疗（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇2个月，再加异烟肼和利福平4个月）；或SOC加两种干预联合。随机化使用REDCap系统模块，按地点和疾病严重程度分层，采用计算机生成的置换区组。主要终点为第15天和1年随访期间的全因死亡率，在意向治疗人群中评估。采用灵活参数生存模型（Royston–Parmar）分析，报告调整后风险比（HR）及95% CI。预设中期分析采用O’Brien–Fleming停止边界进行疗效和危害监测。缺失数据通过链式方程多重插补处理。

研究结果：
1. 参与者特征与基线情况：
从2020年3月15日至2024年1月31日，共纳入563名参与者，558名纳入分析（276名分配至缬更昔洛韦组，282名至无缬更昔洛韦组）。中位年龄4.4个月（IQR 3.2–7.4），49%为女性。71%为住院期间新诊断HIV，77%为ART初治。中位入院至随机化时间2天。参与者病情严重：61%氧饱和度<90%，中位CD4百分比15%，83% HIV病毒载量>5 log₁₀拷贝/mL，41%存在急性中重度营养不良。在有基线CMV血浆病毒载量结果的490名参与者中，82%可检测到CMV DNA，中位CMV病毒载量4.2 log₁₀拷贝/mL。

2. 主要疗效分析：
缬更昔洛韦与结核病治疗之间无交互作用（调整后HR 1.19 [95% CI 0.73–1.95]，p=0.48），因此分别报告各干预结果。1年随访结束时，缬更昔洛韦组43%死亡，无缬更昔洛韦组48%死亡。第15天，缬更昔洛韦组23%死亡，无缬更昔洛韦组27%死亡（率比0.81 [95% CI 0.61–1.08]，p=0.15）。Kaplan–Meier曲线显示缬更昔洛韦组生存概率更高，效应随时间减弱。调整后HR为0.79（95% CI 0.62–1.01，p=0.068）。排除治疗48小时内死亡后，调整后HR为0.76（0.58–1.00，p=0.050）。在时间变化效应模型中，第15天调整后HR为0.60（0.41–0.87，p=0.0063），表明早期死亡风险降低40%。

3. 次要疗效结局：
缬更昔洛韦组1年随访期间累积住院天数更少（率比0.77 [0.60–0.99]，p=0.0212），首次住院期间需氧天数也较少（0.78 [0.55–1.10]，p=0.11）。

4. 安全性分析：
随访期间共发生2049例不良事件，928例严重不良事件（SAE）。缬更昔洛韦组与无缬更昔洛韦组相比，发生SAE的比值比为0.64（95% CI 0.35–1.16，p=0.14），表明未增加SAE风险。但前15天中性粒细胞减少症更常见于缬更昔洛韦组（比值比1.98 [95% CI 1.19–3.38]），多为1–2级，未导致感染或死亡增加，但导致11名婴儿停用缬更昔洛韦。贫血在缬更昔洛韦组前15天也略高（比值比1.40 [0.97–2.02]），但组间恢复相似。

讨论与结论：
该试验首次证明，在因严重HIV相关肺炎住院的婴儿中，经验性口服缬更昔洛韦15天可降低死亡风险，尤其在治疗早期（第4–6周）效果最明显，随后效应逐渐减弱，至1年时中性。这一发现与CMV在HIV感染婴儿中高患病率一致，且缬更昔洛韦在第15天显著降低CMV病毒载量（未发表数据），支持其抗病毒作用。效应衰减可能由于治疗结束后CMV反弹、持续免疫抑制、低HIV病毒抑制率（仅25%达到不可检测）、合并感染、营养不良等因素。安全性方面，缬更昔洛韦总体耐受良好，虽增加早期中性粒细胞减少，但多为轻度且不增加感染或死亡。研究局限性包括开放标签设计（但主要结局死亡率客观）、SOC抗生素方案差异、研究团队参与可能提升护理水平、多数婴儿<6个月限制了>6个月婴儿的适用性、入院至治疗延迟2天可能削弱疗效。结论：15天缬更昔洛韦治疗似乎与降低严重HIV相关肺炎婴儿死亡风险相关，且毒性谱更优。研究者建议指南更新纳入经验性缬更昔洛韦，并呼吁扩大婴儿友好型低成本制剂的获取。