《European Journal of Neurology》：Corticospinal Subfiber Neurite Density Index Detects Upper Motor Neuron Degeneration in Prediagnostic Patients With Sporadic Amyotrophic Lateral Sclerosis
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背景：利用多壳层扩散磁共振成像（multi-shell diffusion MRI），研究人员旨在确定在诊断前肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者中是否能检测到皮质脊髓束（CST）亚纤维损伤。研究人员还探讨了血清神经丝轻链（NfL）水平与CST亚纤维异常的结合是否比
背景：利用多壳层扩散磁共振成像（multi-shell diffusion MRI），研究人员旨在确定在诊断前肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者中是否能检测到皮质脊髓束（CST）亚纤维损伤。研究人员还探讨了血清神经丝轻链（NfL）水平与CST亚纤维异常的结合是否比单一标志物在区分诊断前ALS患者与疾病对照组（DCs）和健康对照组（HCs）方面提供更好的诊断性能。
方法：在这项回顾性研究中，诊断前ALS被用作一个操作性术语，指在基线时表现为慢性进行性肢体无力或延髓症状、无临床明显典型上运动神经元（UMN）体征、且随后在纵向随访中根据Awaji标准被确认为散发型ALS的患者。随访后最终诊断不是ALS的患者被归类为疾病对照组。对基线MRI数据进行概率性纤维束成像（probabilistic tractography），评估47名ALS患者、20名DCs和51名HCs的CST亚纤维损伤。
结果：与对照组相比，ALS患者的CST亚纤维的神经突密度指数（NDI）值显著降低，尤其是源自初级运动皮层和辅助运动皮层的亚纤维。结合血清NfL和CST亚纤维NDI值的组合模型在区分诊断前ALS患者与HCs和DCs时的诊断性能分别为0.925和0.928，优于单一标志物（分别为0.634–0.886和0.699–0.856）。
结论：研究人员的发现表明，CST亚纤维NDI值是有前景的神经影像标志物，用于检测诊断前ALS患者体内（in vivo）的UMN变性。此外，结合血液和神经影像标志物可能进一步改善早期诊断性能。
**论文解读：皮质脊髓亚纤维神经突密度指数在诊断前散发型肌萎缩侧索硬化症中的应用**
**研究背景与问题**
肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）是一种致命的神经退行性疾病，其病因尚不明确，但遗传与环境因素的相互作用可能影响疾病易感性。ALS的发病被认为涉及多步骤过程，且存在较长的症状前期。然而，目前ALS的早期诊断仍面临巨大挑战，主要原因是缺乏有效的生物标志物，尤其是用于检测上运动神经元（upper motor neuron, UMN）退变的标志物。传统UMN体征常被不同程度的下运动神经元（lower motor neuron, LMN）症状掩盖，导致诊断延迟，患者常错过早期神经保护干预的机会。既往神经影像学研究多集中于已确诊的ALS患者，且未纳入疾病对照（即ALS模仿综合征患者），因此，在诊断不确定阶段（即基线时无典型UMN体征但后续确诊为ALS的患者，本研究定义为“诊断前ALS患者”）是否能检测到体内皮质脊髓束（corticospinal tract, CST）损伤尚不清楚。此外，既往研究多采用单壳层扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI），该技术假设水扩散符合高斯分布，在复杂区域（如交叉纤维）评估中有限，且仅能间接测量白质微结构。新型多壳层模型——神经突方向散布和密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging, NODDI）采用“组织模型”，可克服DTI的局限性，对树突和轴突微结构损伤更敏感，但尚未用于诊断前ALS患者。基于此，本研究旨在利用NODDI技术评估诊断前ALS患者的CST亚纤维损伤，并探讨血清神经丝轻链（neurofilament light chain, NfL）与CST亚纤维异常结合能否提高诊断性能。该论文发表于《European Journal of Neurology》。
**主要技术方法**
本研究为回顾性研究，纳入2023年6月至2024年5月期间的67例患者（47例诊断前散发型ALS患者和20例疾病对照）及51例年龄、性别匹配的健康对照（HCs）。所有参与者于基线接受临床评估、基因检测、血清生物标志物测量及MRI扫描。主要技术方法包括：多壳层扩散MRI（b值=1000, 2000, 3000 s/mm2）数据采集；概率性纤维束成像（probabilistic tractography）重建CST亚纤维，基于四个皮质种子区域（初级运动皮层M1、前运动皮层PMC、辅助运动区SMA、初级体感皮层S1）；使用NODDI模型提取神经突密度指数（neurite density index, NDI）和方向散布指数（orientation dispersion index, ODI）；采用Simoa技术测量血清NfL水平；通过受试者工作特征曲线（ROC）评估诊断性能。
**研究结果**
**3.1 人口学与临床信息**
最终纳入47例诊断前散发型ALS患者、20例ALS模仿疾病对照（包括脊髓性肌萎缩症3例、重症肌无力5例、肯尼迪病3例、脊髓型颈椎病9例）及51例HCs。所有参与者均为右利手。各组年龄、性别无显著差异。诊断前ALS患者平均病程6.7个月，基线ALSFRS-R评分44.5±1.9。
**3.2 诊断前ALS患者的血清NfL分析**
通过Simoa方法发现，与HCs和DCs相比，诊断前ALS患者的血清NfL水平显著升高（p<0.0001）。
**3.3 诊断前ALS患者的CST亚纤维损伤**
与HCs相比，诊断前ALS患者在经FWE校正后，双侧M1区域和左侧SMA区域的CST亚纤维NDI值显著降低（p<0.05）；左侧M1区域的ODI值显著降低（p<0.05）。与DCs相比，诊断前ALS患者双侧M1区域的NDI值显著降低（p<0.05），左侧M1区域的ODI值显著降低（p<0.05）。HCs与DCs之间未检测到显著CST损伤。
**3.4 血液与神经影像标志物区分诊断前ALS患者与HCs的诊断性能**
单一标志物中，左侧M1亚纤维NDI值的AUC为0.799，右侧M1亚纤维NDI值AUC为0.724，左侧SMA亚纤维NDI值AUC为0.648，左侧M1亚纤维ODI值AUC为0.634，血清NfL的AUC为0.886。组合模型中，血清NfL联合左侧M1亚纤维NDI值的AUC最高，为0.925（95% CI 0.871–0.978）。
**3.5 血液与神经影像标志物区分诊断前ALS患者与ALS模仿患者的诊断性能**
单一标志物中，左侧M1亚纤维NDI值AUC为0.833，右侧M1亚纤维NDI值AUC为0.709，左侧M1亚纤维ODI值AUC为0.699，血清NfL的AUC为0.856。组合模型中，血清NfL联合左侧M1亚纤维NDI值的AUC为0.928（95% CI 0.861–0.994）。
**讨论与结论总结**
本研究在相对大样本中，利用NODDI方法首次展示了诊断前散发型ALS患者体内CST亚纤维损伤的清晰特征。结果表明，CST亚纤维的NDI值降低是UMN通路受累的有前景的神经影像标志物，可在典型UMN体征出现前检测到损伤。这种诊断不确定的临床窗口（患者有进行性运动症状但无典型UMN体征）具有临床相关性，因为UMN体征常被LMN症状掩盖。组合模型（血清NfL与CST亚纤维NDI值）在区分诊断前ALS患者与HCs（AUC=0.925）及DCs（AUC=0.928）时均优于单一标志物，提示血液标志物与神经影像标志物结合可提供更有效的早期诊断性能。此外，血清NfL在本研究中的诊断性能（AUC=0.85）与既往meta分析结果一致。研究结论：CST亚纤维损伤是检测诊断前ALS患者体内UMN异常的有前景的神经影像标志物，血液与神经影像标志物的联合使用可能比单一标志物更好地辅助早期诊断。这些发现对推动体内生物标志物的发展、检测UMN退变及辅助ALS早期诊断具有重要应用价值。
