《European Journal of Neurology》：Real-Life Effectiveness After Switching to Avalglucosidase Alfa in Late-Onset Pompe Disease Patients Worsening on Alglucosidase Alfa Therapy: A French Cohort Study
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晚发型庞贝病（Late-onset Pompe disease, LOPD）是一种进行性肌病。酶替代疗法（enzyme replacement therapy, ERT）有效，但长期结局各异。在一项III期试验中，阿瓦葡糖苷酶α（avalglucosidase
晚发型庞贝病（Late-onset Pompe disease, LOPD）是一种进行性肌病。酶替代疗法（enzyme replacement therapy, ERT）有效，但长期结局各异。在一项III期试验中，阿瓦葡糖苷酶α（avalglucosidase alfa）被证明不劣于阿葡糖苷酶α（alglucosidase alfa），随后在法国通过同情用药计划提供给对阿葡糖苷酶α反应不足的患者。方法：研究人员分析了法国庞贝病登记处中换用阿瓦葡糖苷酶α且随访至少1年的患者数据。在换药前、换药后1年和2年评估了呼吸功能（用力肺活量，forced vital capacity, FVC）和通过步态表现评估的运动功能（6分钟步行试验，Six-Minute Walk Test, 6MWT）。使用配对样本检验比较个体变化。结果：共纳入47名成年患者。观察到运动功能衰退的稳定：换药前，6MWT每年下降-27米，而换药后第一年每年改善+17米（p=0.001），随后第二年总体稳定（每年-10米，p=0.280）。呼吸功能变化无统计学显著性：换药前每年下降60毫升，换药后第一年每年下降10毫升（p=0.161），第二年每年下降20毫升（p=0.346）。随访期间有3名患者死亡，死因与疾病或治疗无关。讨论：换用阿瓦葡糖苷酶α后，步态恶化在第一年停止，随后持续稳定，而呼吸参数显示最小变化。对于在阿葡糖苷酶α治疗下出现显著步行下降的患者，换用阿瓦葡糖苷酶α导致疾病稳定，第一年出现轻微改善，随后恢复到换药前基线水平。
**论文解读文章**
**研究背景**
晚发型庞贝病（Late-onset Pompe disease, LOPD）是一种常染色体隐性遗传的糖原贮积症（GSDII），由溶酶体酶酸性α-葡萄糖苷酶（acid alpha-glucosidase, GAA）缺乏引起，导致骨骼肌中糖原积累和自噬障碍，表现为进行性近端和轴向肌无力及膈肌受累导致的呼吸功能不全。自2006年引入重组人GAA（rhGAA）阿葡糖苷酶α（alglucosidase alfa）的酶替代疗法（ERT）以来，该疗法能改善或稳定LOPD患者的疾病进展，但许多患者在治疗3-5年后出现临床衰退。阿瓦葡糖苷酶α（avalglucosidase alfa）是下一代rhGAA ERT，通过甘露糖-6-磷酸（M6P）受体增强摄取。III期COMET试验在未接受治疗的患者中比较了两种ERT的疗效，显示阿瓦葡糖苷酶α不劣于阿葡糖苷酶α，且在49周后，阿瓦葡糖苷酶α组在用力肺活量（FVC）和6分钟步行试验（6MWT）方面改善更大。长期扩展研究（17例患者）显示，换药组呼吸参数（每年?0.64%预计FVC，至6.5年）和步态参数（每年?0.85%预计6MWT，至6.5年）整体稳定。基于这些发现，阿瓦葡糖苷酶α在多个国家获批用于LOPD。在法国，自2020年6月11日起，该药通过同情用药计划提供给对阿葡糖苷酶α反应不足的患者，随后于2022年9月22日通过早期准入计划扩展。治疗失败标准由法国神经肌肉网络（FILNEMUS）每月会议定义，包括在至少1年阿葡糖苷酶α治疗后出现显著呼吸和/或运动下降，且无法由其他因素解释。本研究旨在利用法国庞贝病登记处数据，提供在选定的对阿葡糖苷酶α反应不足的成年LOPD患者中换用阿瓦葡糖苷酶α的真实世界有效性证据，并报告2年随访结果。
**主要关键技术方法**
本研究数据来源于法国庞贝病登记处（约150名活跃患者，2019-2020年），遵循法国数据保护法第九章及流行病学伦理与良好实践建议。换药决策由多学科会议根据个体运动与呼吸参数轨迹确定，要求至少1年既往ERT治疗史。评估终点包括：呼吸功能通过坐位FVC（以体积表示）评估；运动功能通过6MWT（米）评估；此外，还使用运动功能测量（Motor Function Measure, MFM）量表（评估站立与转移D1、轴向与近端运动D2、远端运动D3三个维度，总分0-100%）和Rasch构建的庞贝病特异性活动量表（Rasch-Built Pompe-Specific Activity scale, R-PAct）（18项，总分0-36，得分越高表示疾病影响越小）。统计分析：采用配对样本t检验（正态分布）或Wilcoxon检验（非正态分布）比较换药前后FVC及6MWT的年度变化（deltaFVC和delta6MWT）；通过后退法多元回归分析探索与换药反应相关的因素；显著性阈值设为p=0.05。
**研究结果**
**3.1 患者特征**
共纳入47例患者，其中29例有换药后2年随访。患者诊断时平均年龄43.0（±13）岁，症状至诊断平均病程10（±14）年，既往治疗平均10.0（±4.5）年。体重稳定（p≥0.05），平均71.3（±17.9）kg，身体质量指数（BMI）25.17（±6.07）kg/m
2。
**3.2 运动与呼吸功能纵向变化**
换药前1年，6MWT中位数为255 [165; 407]米，R-PAct36为12.0 [7.8; 21.8]，MFM总分72（±15）%，其中D1亚分（步态）44 [16; 67]%，D2（近端）90 [79; 97]%，D3（远端）100 [95; 100]%。FVC为1.88 [1.24; 2.91]升，对应预计值的60.77（±26.81）%。纵向6MWT在换药时（272±169米）与换药后1年（269±170米）无显著差异（p=0.66），换药后2年为219±178米（p=0.27）。FVC在换药时为2.19（±1.24）升，换药后1年（2.15±1.18升，p=0.08）和2年（1.95±0.85升，p=0.69）均保持稳定，对应预计值分别为61（±27）%、60（±25）%和60（±24）%（p≥0.05）。
**3.3 个体水平年度变化**
delta6MWT显示：换药前1年（pre1）下降27（±49）米，换药后第1年（post1）增加17（±67）米（p=0.001），换药后第2年（post2）稳定为?10（±44）米（p=0.28）。deltaFVC显示：pre1下降62（±247）毫升，post1下降13（±395）毫升（p=0.16），post2下降22（±332）毫升（p=0.35）。3例患者在随访期间死亡，死因与疾病或治疗无关。
**3.4 运动功能测量（MFM）与R-PAct**
MFM（36例患者）的D1亚分百分比在换药前轻微恶化（42±2 vs. 41±27，p=0.03），随后保持稳定（41±26和34±26，p≥0.05）；MFM总分从换药前1年72（±15）%轻微恶化至换药时70（±16）%（p=0.02），之后稳定在71（±15）%（1年）和67（±14）%（2年）（p≥0.05）。D2维度无变化。R-PAct36（27例患者有1年数据，17例有2年数据）随时间保持稳定：换药前1年14.8（±14.1），换药时15.2（±6.9），换药后1年12.9（±7.8），2年13.0（±7.5），deltaPre1为?0.7（±3.9），deltaPost1为?0.1（±1.9），deltaPost2为0.1（±3.1）（p≥0.05）。
**3.5 换药反应个体差异**
根据6MWT变化，20例患者（43%）为良好反应者（delta6MWT改善＞10%），3例（6%）为差反应者（恶化＞10%），其余稳定。良好反应者与其他人相比，差异显著的因素包括：换药时病程更短（20.2±7.7年 vs. 26.7±9.5年，p=0.038）、肌酸激酶（CK）水平更低（316±197 UI/mL vs. 545±356 UI/mL，p=0.037）、换药时6MWT更低（225±130米 vs. 328±156米，p=0.049）。差反应者与其他人相比，年龄更大（76±10岁 vs. 52±12岁，p=0.003）、病程更长（36±10年 vs. 21±8年，p=0.006）、既往阿葡糖苷酶α暴露时间更长（15±0.8年 vs. 8±4年，p=0.006），且换药前1年MFM D1和总分更低（分别为15±10% vs. 54±24%和56±11% vs. 77±13%，p=0.013和0.027）。
**3.6 回归分析**
delta6MWT（post1-pre1）与pre1-6MWT（rho=?0.518，p=0.003）和BMI（rho=0.401，p=0.021）相关。三步后退法回归分析得出包含三个预测因子的模型，解释55.2%的方差（AIC=321.8；BIC=329.0；F=11.11；p<0.001）：BMI（p<0.001）、换药时年龄（p=0.011）、pre1-6MWT（p<0.001）。更年轻、换药前6MWT下降更严重、BMI更高与更好的反应相关。
**讨论与结论**
本研究基于法国庞贝病登记处前瞻性收集的临床数据，强调了阿瓦葡糖苷酶α在既往接受阿葡糖苷酶α治疗且随时间出现反应减弱的LOPD患者中的效果。研究人员之前报道了步态恶化的停止，本研究以更多患者（47例）和更长随访（2年）确认了这些发现，显示运动功能稳定。呼吸数据无显著改变，但患者主要因运动恶化而非呼吸恶化而换药。研究结果提供了“下一代”ERT在真实世界中对于晚期LOPD且阿葡糖苷酶α治疗下仍恶化的患者的额外有效性信息，可指导治疗换药决策。然而，观察到的反应存在差异，20例患者（43%）显著改善，3例（6%）显著恶化，强调需要更好地理解治疗反应的预后因素。MFM D1亚分在换药前恶化，换药后轻微改善；其他维度无变化。FVC无有意义变化，约1%的预计值变异。6MWT变异较大，但标准化测试和学习效应可忽略。R-PAct评分无显著变化，可能因该量表对轻微变化不敏感或数据缺失。良好反应者特征包括病程更短、CK更低、6MWT更差，可能反映较少侵袭性病程；差反应者年龄更大、病程更长、运动损伤更严重，可能处于疾病晚期。回归分析显示更年轻、更高BMI和换药前6MWT恶化更显著与更好反应相关，提示存在狭窄的换药窗口期。本研究的主要局限性是患者数量有限（仅29例随访2年），且患者主要因运动恶化而换药，可能部分解释呼吸结果无变化。此外，最大呼气压力（MEP）和最大吸气压力（MIP）等更敏感指标在真实世界数据中通常不可用。**研究结论**：在这项真实世界研究中，研究人员证明了既往接受阿葡糖苷酶αERT治疗、因呼吸和/或运动恶化而换用阿瓦葡糖苷酶α的LOPD患者，其运动功能下降显著稳定，并在2年时持续维持。在呼吸水平上，换药后1年或2年未观察到显著变化。未来需要更长时间（数年）的随访评估，最好纳入其他国家的数据，以在更大队列中得出结论。
