《European Journal of Pain》：Structural and Functional Neuroimaging Findings in Fibromyalgia: A Systematic Review
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背景与目的：纤维肌痛（fibromyalgia, FM）是一种nociplastic慢性疼痛综合征，现有神经影像学研究提示中枢神经系统参与其病理过程，但不同方法间的研究结果尚不一致。研究人员系统回顾成人FM患者的结构与功能神经影像学研究，旨在识别最具可重复性的
背景与目的：纤维肌痛（fibromyalgia, FM）是一种nociplastic慢性疼痛综合征，现有神经影像学研究提示中枢神经系统参与其病理过程，但不同方法间的研究结果尚不一致。研究人员系统回顾成人FM患者的结构与功能神经影像学研究，旨在识别最具可重复性的跨模态脑改变。数据库与数据处理：遵循PROSPERO注册方案（CRD420251234980）及PRISMA 2020指南，检索PubMed、EMBASE、Web of Science及VHL/BVS数据库中2010年1月1日至2025年10月16日发表的英文文献。纳入研究需符合以下条件：以任意版美国风湿病学会（American College of Rheumatology, ACR）标准诊断FM，设置健康对照，并报告定量结构MRI、扩散/结构连接或静息态/任务态功能磁共振成像（fMRI）结果。结果：共纳入91项研究（形态测量学24项、扩散/结构连接8项、静息态fMRI 32项、任务态fMRI 40项）。形态测量学最一致表现为前扣带回、岛叶、前额叶/眶额皮层灰质体积或皮层厚度降低，颞叶、后扣带回、杏仁核及海马体积减少亦较常见；丘脑体积增加报道较少。扩散成像研究数量有限且结果双向，未发现稳定的白质改变。静息态fMRI异质性较高，默认网络、显著性/岛叶网络及导水管周围灰质（periaqueductal grey, PAG）相关连接改变存在矛盾结果。任务态fMRI为中枢敏化提供了最明确证据，显示伤害性网络高反应性，伴前额叶调控异常及吻侧前扣带回（rostral anterior cingulate cortex, rACC）–PAG/脑干下行调制通路减弱。结论：FM存在广泛分布的脑改变，最稳健的信号反映伤害性信号放大及下行调控受损。未来需开展标准化纵向多模态研究以确立可靠生物标志物。
1 引言
纤维肌痛是一种以广泛性骨骼肌疼痛为核心特征的慢性疼痛综合征，常伴随持续性疲劳、非恢复性睡眠及认知功能障碍，焦虑障碍终生患病率达60%，抑郁患病率为14%–36%，同时可合并述情障碍、创伤后应激障碍、人格障碍及自杀意念。作为第三大常见肌肉骨骼疾病，FM全球患病率约为2%–3%，女性高发。其发病机制呈多因素性，目前尚无单一明确病因或特异性诊断生物标志物。值得注意的是，FM的临床负担不仅限于疼痛，神经影像学证据表明情绪障碍、认知主诉及睡眠紊乱同样涉及扣带回、前额叶、岛叶及大规模网络系统的异常。当前nociplastic理论框架认为FM是伤害性信号处理放大、下行调制受损及情感认知失调共同作用的结果。神经影像学为解析这些过程在结构与功能层面的汇聚提供了工具，现有多模态研究已报道感觉、情感、认知及疼痛调制相关脑区与网络的异常功能连接及结构改变，提示FM相关脑改变超越单纯疼痛处理异常，还涉及情感、认知及睡眠维度。本研究系统评估FM脑结构与功能改变的现有神经影像证据，旨在识别跨研究反复出现的稳定模式，阐明结果异质性的来源，为未来标准化研究提供依据。
2 方法
2.1 方案与注册
本研究严格遵循Cochrane手册方法学建议，研究方案预先注册于国际前瞻性系统综述注册库（PROSPERO, ID: CRD420251234980），报告符合PRISMA 2020指南规范。
2.2 纳入标准
研究对象为18岁及以上、符合任意版本ACR诊断标准的FM患者，必须设置健康对照（healthy controls, HCs）。感兴趣结局限定为脑神经影像技术的定量数据，包括结构MRI（如基于体素的形态测量学[voxel-based morphometry, VBM]或基于表面的形态测量学[surface-based morphometry, SBM]）、扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）及fMRI（静息态与任务态）。纳入观察性病例对照研究及临床试验、纵向设计的基线（干预前）数据，限定检索2010年1月1日至2025年10月16日发表的英文文献，排除综述、社论、信件、病例报告、临床前（动物）研究、无健康对照组的研究及仅纳入儿童人群的研究。
2.3 神经影像模态与分析指标
纳入研究按主要神经影像模态及分析方法分组。结构MRI分析采用VBM、SBM及区域体积测量检测细微灰质改变；扩散成像采用DTI及其他扩散方法，通过各向异性分数（fractional anisotropy, FA）、平均弥散率（mean diffusivity, MD）等指标评估白质微结构，基于纤维束空间统计（tract-based spatial statistics, TBSS）或纤维追踪技术分析结构连接；fMRI采用种子点功能连接、独立成分分析（independent component analysis, ICA）、感兴趣区（region of interest, ROI）连接及图论指标评估网络水平异常，静息态指标还包括低频振荡振幅（amplitude of low-frequency fluctuations, ALFF）、分数低频振荡振幅（fractional ALFF, fALFF）、局部一致性（regional homogeneity, ReHo）等局部信号特征，任务态分析涵盖广义线性模型（general linear model, GLM）、心理生理交互（psychophysiological interaction, PPI）、有效连接建模等方法。
2.4 信息来源与检索策略
检索PubMed、EMBASE、Web of Science及虚拟健康图书馆（Virtual Health Library, VHL/BVS）四个电子数据库，检索策略基于PICO框架构建，结合主题词（如MeSH、DeCS）与自由词以提高敏感性，核心概念包括“纤维肌痛”“神经影像学”“健康对照”，限定发表时间为2010年1月1日至2025年10月16日，同时手动筛查相关系统综述的参考文献以补充潜在遗漏文献。
2.5 研究筛选
初检共获得1350篇文献，经Catchii软件去重后剩余809篇进行标题与摘要筛选，由两名独立研究员完成，排除不符合纳入标准的记录后，对145篇全文进行进一步评估，最终纳入91项研究。筛选过程中的分歧通过讨论或由第三位研究员裁决解决，筛选流程符合PRISMA流程图规范。
2.6 数据提取
由一名研究员使用标准化表格提取数据，内容包括研究基本信息、设计类型、受试者特征（样本量、年龄、性别分布）、MRI扫描参数（场强）、方法学细节（影像模态、主要分析方法、任务范式）、核心发现及临床变量（疼痛强度、病程、FM影响程度、用药情况、精神及非精神合并症、症状量表评分及影像-临床相关性）。静息态功能连接结果经解剖标签统一映射至Yeo-7大规模皮层网络框架，构建边列表与网络计数矩阵，用于可视化展示。
2.7 质量评价（偏倚风险）
采用改良纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale, NOS）评价纳入研究的偏倚风险，从选择、可比性、结局三个维度评估，纵向或干预性研究仅评价基线干预前比较部分。
3 结果
3.1 研究筛选与特征
最终纳入91项研究，按影像模态分类：结构形态测量学24项、DTI 8项、静息态fMRI 32项、任务态fMRI 40项（部分研究包含多模态数据）。FM诊断以ACR 1990标准最常见，其次为修订版ACR标准，少数研究未明确具体版本。方法学质量评价显示74项研究为高质量（7–9星），16项为中等质量（4–6星），无低质量研究。
3.2 研究结果合成
3.2.1 结构脑改变：形态测量学
形态测量学研究最一致发现FM患者灰质减少，集中于扣带回、岛叶、颞叶及前额叶区域，但无单一异常在所有研究中完全复现。前扣带回皮层（anterior cingulate cortex, ACC）是灰质体积/皮层厚度降低的最常报道部位（7项研究），其次为岛叶、颞上回/颞中回、前额叶/眶额皮层，后扣带回、杏仁核及海马体积减少亦有较多报道。丘脑体积增加相对少见。分析方法的差异可能影响结果：VBM研究更多报道扣带回、岛叶、颞叶及前额叶灰质体积减少，SBM及区域体积测量则更多描述扣带回、岛叶、海马及枕叶皮层变薄或体积缩小。部分脑区存在双向结果，如岛叶、丘脑及小脑在不同研究中分别报道体积增加或减少。临床表征的不均衡性也是异质性来源：精神合并症的报告方式不一，部分研究排除严重精神疾病，部分采用症状量表量化抑郁焦虑负担；非精神合并症、用药情况及协变量校正策略差异较大；疼痛强度、病程、FM严重程度等临床变量与形态测量结果的关联尚未形成一致模式。
3.2.2 结构脑改变：扩散MRI与结构连接
扩散MRI及结构连接研究数量少且方法学异质性高，未发现FM稳定的白质特征。8项纳入研究中，3项聚焦DTI微结构指标，结果存在显著矛盾：部分研究报道胼胝体等为主要白质通路的FA降低、径向弥散率（radial diffusivity, RD）升高，另一项研究则报道广泛白质通路的FA升高、MD/RD/轴向弥散率（axial diffusivity, AD）降低，且后者在校正焦虑抑郁后多数组间差异消失。结构连接结果同样不一致：纤维追踪研究显示全脑白质纤维计数减少，图论分析提示局部效率与聚类系数降低，反映结构网络整合与分离能力减弱；另有研究采用扩散连接组学方法发现左侧皮质脊髓束FA降低、右侧旁嗅束扣带FA升高；还有研究未发现全局结构连接破坏。临床表征的不均衡报告、精神症状控制及协变量校正的差异可能进一步加剧结果异质性。
3.2.3 功能脑改变：静息态fMRI
32项静息态fMRI研究采用功能连接、局部活动指标及网络水平分析，主要涉及默认模式网络（default mode network, DMN）、显著性网络（salience network, SN）及PAG等皮层下/脑干疼痛调制节点。DMN结果存在明显方向矛盾：6项研究报道DMN内连接或活动增强，5项研究报道降低。SN及其核心节点岛叶的连接结果亦呈混合特征：部分研究描述连接增强，部分报道连接减弱。PAG及相关脑干下行调制通路的连接同样无一致模式，既有耦合增强也有耦合减弱的报道。网络水平分析显示皮层下及脑干节点（丘脑、基底节、杏仁核、PAG）是频繁的功能连接端点，但连接方向不稳定。方法学多样性（如种子点选取、ICA与局部指标的应用、图论分析的差异）及样本表征的不均一性（精神症状处理、用药情况、合并症报告差异）是导致结果异质性的主要原因。
3.2.4 功能脑改变：任务态fMRI
40项任务态fMRI研究涵盖疼痛诱发、预期/期望、奖赏及认知范式，是FM机制研究中信号最清晰的模态。核心模式为岛叶、感觉运动及扣带回疼痛处理区域的反应异常，伴前额叶控制系统募集减少或调控异常。疼痛诱发范式中，压力痛与化学痛研究最一致显示经典疼痛矩阵（岛叶、次级体感皮层[SII]、丘脑、前额叶皮层、背侧ACC）激活增强，支持中枢敏化的感觉放大特征；热痛及情绪-疼痛交互任务则显示前额叶及显著性网络参与减弱。预期范式中，FM患者在已知疼痛预期时可见背外侧前额叶皮层（dorsolateral PFC, DLPFC）、PAG及后顶叶皮层激活增强，但奖赏/缓解相关脑区（腹侧被盖区[VTA]/ACC/中扣带回皮层[MCC]/PAG/辅助运动区[SMA]/岛叶）的 anticipatory 反应减弱，线索驱动的调制异常，且rACC及DLPFC在预期性镇痛中的参与降低。奖赏范式中，多项研究报道奖赏预期时内侧前额叶皮层（medial PFC, mPFC）活动降低、无损失结果时mPFC活动增强，纹状体（尾状核/伏隔核/壳核）在奖赏/损失预期时反应减弱。认知范式中，FM患者表现出抑制控制、工作记忆及冲突处理相关脑区（前运动皮层/SMA/MCC、DLPFC、顶下小叶、岛叶、壳核）激活降低，但注意力分散范式显示DLPFC参与与疼痛灾难化评分正相关，情绪调节任务显示前额叶-扣带回连接异常。样本的精神负担、用药情况（从药物洗脱到稳定用药不等）及疼痛敏感性指标的报告差异是结果异质性的重要来源。任务态fMRI结果主要支持两大机制：伤害性反应放大及 top-down/下行调制受损。
4 讨论
4.1 结构脑改变
结构MRI研究一致显示FM患者ACC、岛叶、前额叶（尤其是眶额皮层）灰质体积及皮层厚度降低，这些改变可能反映适应性不良的神经可塑性，参与疼痛调节受损及综合征的情感认知负担。丘脑体积增加可能与感觉中继超载有关，而部分研究报道的丘脑体积减小则可能关联疼痛强度与病程相关的神经退行性过程，这些矛盾可能源于方法学多样性及临床异质性。SBM相较于VBM能分离皮层厚度与表面积，提供更精细的皮层表征，可能解释部分方法学依赖的结果变异。
4.2 白质微结构与结构连接改变
扩散成像证据有限且异质性高，DTI标量指标的双向结果及缺乏纤维特异性重复，使得目前无法确立FM稳定的白质微结构改变。结构连接的网络水平结果同样混合，既有研究提示结构架构整合度降低，也有研究未发现全局破坏或仅发现局灶性效应，这种不确定性可能反映真实生物学异质性与方法学变异的共同作用。
4.3 功能脑改变：静息态fMRI
静息态fMRI研究数量最多但异质性最高，无法识别单一可重复的静息态特征。DMN、SN及PAG连接的方向矛盾尤为突出，提示FM存在内部关注与威胁检测的功能失衡，慢性疼痛成为显著侵入性体验。类似的DMN–显著性网络异常也见于其他慢性疼痛及情感/创伤相关疾病，支持其为跨诊断的网络切换障碍，而非FM特异的静息态标志。方法学多样性（种子点放置、ICA与局部指标的选择、图论应用差异）进一步加剧了结果的不确定性，凸显了未来需要标准化协议与荟萃分析以整合证据。
4.4 功能脑改变：任务态fMRI
任务态fMRI为FM中枢敏化假说提供了最直接且一致的证据，弥补了结构与静息态研究的不足。伤害性刺激高反应性是核心功能特征，压力痛与化学痛诱发的经典疼痛矩阵（尤其是前岛叶、丘脑、ACC）激活增强，是中枢神经元对正常或阈下传入输入反应性增高的明确功能信号。同时，前额叶网络参与降低反映了调控机制的缺陷：rACC–PAG等功能耦合减弱提示下行疼痛调制系统受损；奖赏预期时mPFC及纹状体活动降低符合中脑边缘多巴胺能处理异常的特征，可能与疲劳及奖赏体验能力下降相关。这些发现与脑干及脊髓fMRI证据一致，支持FM下行调制受损不仅局限于皮层疼痛处理网络。特定任务范式（如结合疼痛诱发与多感官刺激的框架）结合机器学习已显示出较高的分类准确性，为未来生物标志物开发提供了方向，但这些结果仍需在更广泛的设计与临床背景下验证。分子影像研究进一步补充了神经化学背景：PET显示FM患者疼痛时基底节多巴胺释放异常，1H-MRS提示谷氨酸能失衡，PET还发现μ-阿片受体可用性降低、GABAA受体浓度升高及转运蛋白（translocator protein, TSPO）结合增加，反映疼痛调制、显著性及情感调节相关系统的广泛神经化学紊乱。任务态fMRI结果整合了伤害性信号放大、调制受损及情感认知失调，将核心神经影像发现与FM的临床表型紧密关联。
4.5 对未来神经影像研究的启示
当前神经影像证据与FM临床转化之间存在显著差距，尽管多模态研究反复涉及疼痛处理与调制相关脑区，但具体解剖模式、效应方向及分析方法差异限制了其作为诊断、预后或治疗反应生物标志物的应用。未来研究需提高结果报告的完整性，包括峰值坐标、坐标空间、簇大小、统计阈值、校正方法、效应方向及任务细节，尽可能共享未阈值化统计图谱与提取数据集，以提升可重复性与定量证据合成的可行性。
4.6 局限性
本综述受限于原始研究的诸多局限：方法与临床异质性普遍，阻碍了正式定量荟萃分析的实施；疼痛敏感性表型表征不足，无法明确痛觉过敏、痛觉异常等特征对神经影像谱的贡献；合并症、用药及症状严重程度的报告不均；健康对照的比较设计无法区分FM特异改变与慢性疼痛、中枢敏化或常见合并症的共有机制；阳性结果发表偏倚可能高估效应量；改良NOS量表未充分覆盖神经影像特有的方法学风险（如采集质控、头动与生理噪声处理、预处理变异、多重比较校正），可能高估部分研究的方法学严谨性；DTI研究数量少且结果矛盾，无法确立稳定白质特征；部分研究来自同一研究团队，可能存在样本重叠，人为夸大特定发现的一致性。
5 结论
FM涉及广泛分布的脑功能异常，最一致的证据为扣带回-岛叶/前额叶区域灰质减少，以及任务态下疼痛网络高反应性与 top-down 调控受损，支持nociplastic疼痛机制。静息态与扩散成像结果异质性较高，未来亟需开展大样本、纵向、标准化的多模态研究，以确立可靠的网络水平生物标志物。
