《European Journal of Pain》：Erdosteine Provides Effective Analgesia in Inflammatory Pain Without Impairing Pain Resolution: A Preclinical Comparison With Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs
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背景：非甾体抗炎药(NSAIDs)提供有效镇痛，但可能矛盾地延迟组织恢复、疼痛消退并促成慢性疼痛。厄多司坦，一种具有抗氧化和抗炎特性的含硫醇前药，是用于治疗呼吸系统疾病的粘液溶解剂，但最近被提出具有镇痛潜力。方法：研究人员在实验性炎性痛和神经病理痛模型中检查了
背景：非甾体抗炎药(NSAIDs)提供有效镇痛，但可能矛盾地延迟组织恢复、疼痛消退并促成慢性疼痛。厄多司坦，一种具有抗氧化和抗炎特性的含硫醇前药，是用于治疗呼吸系统疾病的粘液溶解剂，但最近被提出具有镇痛潜力。方法：研究人员在实验性炎性痛和神经病理痛模型中检查了厄多司坦及其代谢物Met-1的镇痛效能，并将其效果与双氯芬酸和加巴喷丁进行了比较。雄性小鼠接受完全弗氏佐剂(CFA)或慢性缩窄损伤(CCI)分别诱导炎性或神经病理痛。在CFA或CCI后连续7天给药厄多司坦(100或300 mg/kg，口服)、其代谢物MET-1(静脉注射)、双氯芬酸(口服)、加巴喷丁(口服)或载体(视情况口服或静脉注射)。在独立实验中，治疗在CFA之前开始。通过von Frey测试量化机械性痛觉异常。通过酶联免疫吸附测定(ELISA)测量血浆中CXCL1、S100A8/S100A9、IL-1Ra和8-异前列腺素水平。结果：厄多司坦显著减少了CFA诱导的痛觉异常，效能与双氯芬酸和加巴喷丁相当。与双氯芬酸不同，厄多司坦在CFA后或CFA前实验设置中均未延迟疼痛恢复，且未升高血浆CXCL1或8-异前列腺素水平。结论：厄多司坦在实验性炎性痛模型中提供强效镇痛，而不破坏炎症消退途径或增加氧化应激，支持其作为安全、非阿片类镇痛药的潜力。这些发现支持进一步研究厄多司坦作为一种不产生与NSAIDs相关不良事件的潜在非阿片类镇痛药物。视角：厄多司坦在炎性疼痛中产生与NSAID相当的镇痛作用，而不延迟恢复或增加氧化和炎症标志物。鉴于对NSAIDs可能延长疼痛消退的担忧，这些发现确定厄多司坦是一种潜在的非阿片类替代品，可缓解炎性疼痛同时保留生理愈合过程。意义声明：针对慢性疼痛的有效且耐受性良好的治疗方法仍然有限。厄多司坦是一种临床批准的具有抗氧化和抗炎特性的粘液溶解剂，其镇痛潜力在很大程度上尚未被探索。研究表明，口服厄多司坦可减少炎性疼痛和痛觉异常而不延迟恢复，而NSAID双氯芬酸则增加了全身炎症标志物并延长了疼痛持续时间。这些发现确定厄多司坦是药物重定位的有希望的候选者，并支持进一步研究其在疼痛管理中的潜在效用。
急性和慢性疼痛依然是重大的临床挑战。目前常用的非甾体抗炎药(NSAIDs)虽能提供有效镇痛，但近期证据表明其可能矛盾地延迟组织恢复和疼痛消退，甚至可能延长患者对阿片类药物的长期使用。而厄多司坦作为一种含硫醇基的前药，最初作为粘液溶解剂用于治疗呼吸系统疾病，因其具有较强的抗氧化、抗炎和细胞保护特性，引起了学界对其作为新型非阿片类镇痛药的广泛关注。过去的研究表明，厄多司坦能抑制核因子κB(NF-κB)激活并减少促炎介质产生，且其活性代谢物Met-1能释放游离巯基以清除活性氧(ROS)。此外，有研究发现厄多司坦能结合原肌球蛋白受体激酶A(TrkA)受体口袋，阻断神经生长因子(NGF)诱导的受体自磷酸化，从而抑制在疼痛敏化中起关键作用的NGF-TrkA信号通路。鉴于上述背景，研究人员开展了一项临床前比较研究以全面评估厄多司坦作为镇痛药的治疗潜力及其对疼痛自然消退过程的影响，并与NSAID类药物双氯芬酸进行对比。结果表明，厄多司坦在不损害疼痛生理消退途径且不增加氧化应激的前提下，展现出与现有经典镇痛药相当的强效镇痛作用。该论文发表在《European Journal of Pain》上，为厄多司坦作为非阿片类镇痛药的“老药新用”提供了重要的药理学依据。在关键技术方法上，研究人员采用了8至12周龄的CD-1雄性小鼠作为实验队列来源。通过足底注射完全弗氏佐剂(CFA)构建慢性炎性痛模型，并使用坐骨神经慢性缩窄损伤(CCI)方法构建神经病理痛模型。利用von Frey纤维丝采用上下阶梯法测量小鼠的机械缩爪阈值(PWT)以评估痛觉异常。此外，通过酶联免疫吸附测定(ELISA)技术定量分析了小鼠血浆中CXCL1、S100A8/S100A9、白介素-1受体拮抗剂(IL-1Ra)和8-异前列腺素等特定炎症与氧化应激标志物的浓度。以下为具体的研究结果：
口服厄多司坦在CFA诱导的炎性痛模型中诱导抗痛觉异常效应
研究人员在CFA诱导的炎性痛模型中测试了厄多司坦的镇痛特性。在CFA注射24小时后，所有小鼠的机械缩爪阈值(PWT)较基线均出现显著下降。在治疗阶段，口服厄多司坦(100或300 mg/kg)显著提升了机械缩爪阈值，即降低了痛觉异常的百分比，其镇痛效能与双氯芬酸和加巴喷丁相当。然而在恢复分析中，厄多司坦和加巴喷丁均缩短了疼痛的持续时间，双氯芬酸却显著延长了疼痛持续时间，该组所有小鼠在第30天均未恢复至基线水平。
在CFA诱导炎症的损伤前治疗中，双氯芬酸而非厄多司坦延长了痛觉异常的持续时间
为了进一步探究厄多司坦是否具有NSAIDs延长疼痛的副作用，研究人员修改给药方案，在CFA注射前1天开始给予双氯芬酸和厄多司坦。预防性使用双氯芬酸与厄多司坦均能在CFA注射有效阻止机械缩爪阈值的下降，在整个治疗阶段展现出显著的镇痛效能。但在恢复分析中，两种剂量的厄多司坦均未延长疼痛持续时间，表明其预防性镇痛并未干扰炎症后的正常恢复进程。相反，双氯芬酸则显著延迟了机械缩爪阈值恢复至基线的时间，该延长效应比损伤后给药更为严重。
在CFA诱导的炎症后，双氯芬酸而非厄多司坦增加了血浆CXCL1和8-异前列腺素
研究人员检测了药物治疗后的炎症及氧化应激标志物。ELISA分析表明，在CFA注射后第3天，双氯芬酸治疗小鼠的血浆CXCL1和8-异前列腺素水平显著高于载体组和厄多司坦(100 mg/kg)组，而厄多司坦组与载体组在上述指标中没有差异。IL-1Ra和S100A8/S100A9在各组间无显著差异。结果表明双氯芬酸选择性升高了循环中的促炎趋化因子和氧化应激标志物，而厄多司坦未改变所测指标的血浆浓度。
静脉注射Met-1在CFA模型中对痛觉异常无显著影响
研究人员进一步探究了厄多司坦活性代谢物Met-1直接给药的镇痛效能。在CFA模型中，静脉注射Met-1在以上测试剂量下并未产生显著镇痛作用，而对照组双氯芬酸和加巴喷丁则显著降低痛觉异常。在恢复分析中，仅双氯芬酸组显示出恢复基线所需天数的显著增加，Met-1组与加巴喷丁组未表现出疼痛恢复延迟。
厄多司坦和Met-1在CCI模型中对痛觉异常均无显著影响
在坐骨神经CCI构建的神经病理痛模型中，研究人员评估了药物对神经损伤致痛的作用。在治疗阶段，仅加巴喷丁显著提高了机械缩爪阈值，而双氯芬酸、口服厄多司坦及静脉注射Met-1均未产生显著的镇痛作用。在恢复分析中，各组在恢复基线所需天数上均无统计学差异。
在讨论部分，研究结果表明厄多司坦在缓解炎症所致痛觉异常的同时，保留了炎症自然消退的能力，其作用机制有别于经典NSAIDs。与双氯芬酸会提高循环中CXCL1及8-异前列腺素并延迟恢复不同，厄多司坦未诱发此类促炎及促氧化反应，其口服给药肝首过效应Met-1的持续生成可能是其优于直接静脉注射的原因。而厄多司坦在神经病理痛模型CCI中未表现出镇痛作用，可能因为炎性痛高度依赖NGF-TrkA通路，而神经损伤主要由神经功能障碍和痛觉通路重塑驱动导致。关于局限，该队列未纳入雌鼠且未直接测定TrkA激活状态，静脉注射Met-1无效的确切机制亦需进一步药代动力学分析。研究结论表明，厄多司坦是一种极具潜力的非阿片类镇痛药，能提供强效缓解炎性疼痛而不延迟恢复。与增加全身炎症和氧化应激标志物并延长疼痛持续时间的双氯芬酸不同，厄多司坦在减少痛觉异常的同时保留了炎症的自然消退。其抗氧化和抗炎作用以及可能存在的对NGF–TrkA通路的抑制表明其具有区别于经典NSAIDs的独特机制。鉴于其既定的安全性和临床可用性，厄多司坦代表了作为非阿片类镇痛药的一种有希望的候选药物，能够在缓解炎性疼痛的同时支持生理性恢复。
