综述：墨西哥2型糖尿病的数据驱动亚分类：改善糖尿病护理的概念框架

《The Lancet Public Health》：Data-driven subclassification of type 2 diabetes in Mexico: a conceptual framework to improve diabetes care

　　

摘要 2型糖尿病（T2D）是一种异质性疾病，也是低中等收入国家（LMICs）的主要公共卫生问题。为了解决这种异质性，已经提出了几种亚组分类框架。其中，最广泛使用的是由Ahlqvist等人提出的数据驱动分类，包括严重自身免疫性糖尿病（SAID）、严重胰岛素缺乏性糖尿病（SIDD）、严重胰岛素抵抗性糖尿病（SIRD）、轻度肥胖相关糖尿病（MOD）和轻度年龄相关糖尿病（MARD）。然而，复制这一框架受到需要专门测量β细胞功能和胰岛素抵抗的限制，这些测量在LMICs的大多数临床或流行病学环境中并不常规可用。为了克服这些障碍，研究人员推导出一种分类算法来重现这些糖尿病亚组。在此，研究人员提出了一个四步路线图，该框架可能有助于描述墨西哥T2D的异质性，潜在地指导以病理生理学为导向的治疗策略，支持公共卫生监测，并增强研究人员对T2D异质性的理解，以改善我国糖尿病护理。

论文主体部分围绕2型糖尿病（T2D）的异质性及其数据驱动亚分类框架在墨西哥的潜在应用展开，提出了一套概念性四步路线图以改善糖尿病护理。以下按原文小标题顺序总结各段内容：

**引言**
2型糖尿病（T2D）是全球最常见的糖尿病类型，占所有病例的90%以上。根据国际糖尿病联盟（IDF），2025年T2D是全球第八大死因，影响约5.89亿成年人，其中2.52亿未确诊，且五分之四的成年T2D患者居住在低中等收入国家（LMICs）。在墨西哥，T2D是第二大死因，2022年患病率为18.3%。一项基于墨西哥社会保障研究所约29.7万患者的研究显示，34.9%的患者至少有一种慢性并发症，其中神经病变（13.9%）、视网膜病变（12.8%）和肾脏疾病（12.3%）最常见。模拟研究预测，每1000名糖尿病患者中，20年内将发生112例缺血性心脏病、260例心肌梗死、113例心力衰竭、101例卒中、62例截肢和539例糖尿病相关过早死亡，54%的患者将在20年内死亡，平均剩余预期寿命为10.9年。T2D常被视为单一同质性疾病，但患者之间在病理生理机制、治疗反应和并发症风险方面存在显著差异。这种异质性源于环境因素、生活方式、种族和遗传易感性的相互作用，并受衰老相关生理衰退的调节，导致炎症、全身及组织特异性胰岛素反应和胰岛素抵抗、脂肪组织分布等通路的免疫和代谢异质性。然而，当前临床分类未能充分捕捉这种异质性，导致诊断延迟、血糖控制不佳和并发症负担持续存在。

**数据驱动亚分类框架的局限性**
为解决上述问题，多个亚组分类框架被提出，其中应用最广泛的是Ahlqvist等人于2018年提出的数据驱动分类。该分类基于血红蛋白A_1c（HbA_1c）、谷氨酸脱羧酶自身抗体（GAD₆₅-Ab）、诊断年龄、身体质量指数（BMI）、胰岛素敏感性（HOMA₂-IR）和胰岛素分泌（HOMA₂-B）六个变量，将糖尿病分为五个亚组：严重自身免疫性糖尿病（SAID）、严重胰岛素缺乏性糖尿病（SIDD）、严重胰岛素抵抗性糖尿病（SIRD）、轻度肥胖相关糖尿病（MOD）和轻度年龄相关糖尿病（MARD）。该框架已在德国、中国、印度、日本、乌克兰和荷兰等国家得到复制，并与血糖控制轨迹、糖尿病相关并发症及治疗反应相关联。然而，该框架的复制依赖于对β细胞功能和胰岛素抵抗的专门测量，如GAD₆₅-Ab和C肽，这些在LMICs的大多数临床或流行病学环境中并不常规可用，限制了其在临床实践中的实施。

**算法开发与验证**
为克服上述障碍，Bello-Chavolla等人改编了Ahlqvist分类，基于自归一化神经网络（SNNN）开发了四种算法，使用美国国家健康与营养调查（NHANES）作为发现和验证队列。首先，研究人员在NHANES-III中复制了原始聚类变量定义的五个亚组，然后开发了四种SNNN算法估计每个亚组的归属概率：基于C肽的HOMA₂模型、基于胰岛素加HbA_1c的模型、基于胰岛素但不含HbA_1c的模型，以及仅使用空腹血糖、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、腰围、BMI和诊断年龄的非胰岛素模型。这些算法在胰岛素或C肽测量不可用的情况下提供了替代方案。在墨西哥，实施非胰岛素模型所需变量的估计成本约为120美元，具有平衡的分类性能和较低的实施成本，适合资源有限的环境。但该算法未纳入SAID亚组，因为GAD₆₅-Ab检测在大多数初级保健环境中不可用。这些算法已部署到网络应用程序中（https://uiem.shinyapps.io/diabetes_clusters_app/）。在墨西哥队列中，新诊断糖尿病患者接受多学科干预后，仅10.7%的SIDD患者三个月后仍保持该亚组，大多重新分类为MOD或MARD，而MARD、SIRD和MOD亚组相对稳定；持续SIDD的患者视网膜病变和肾脏疾病风险更高。

**流行病学证据**
应用数据驱动糖尿病亚组分类框架有助于解释糖尿病趋势和识别脆弱群体。在美国，1988-2018年T2D加权患病率从7.5%增至13.9%，主要由轻度表型（MOD和MARD）驱动，MOD从2.6%增至6.4%，MARD从1.2%增至3.9%，而SIDD和SIRD保持稳定。在墨西哥，2016-2022年T2D患病率从13.4%急剧增至18.2%，主要由严重表型驱动，尤其是SIDD（6.62%），其次为MOD（5.25%）。SIDD在南部地区（社会人口不平等最严重）集中分布，社会滞后程度高的州具有更高的SIDD率和更低的MOD率，表明糖尿病亚组分类有助于识别需要早期、更密集或定制干预的脆弱群体。

**四步路线图**
基于上述证据，研究人员提出了一个概念性四步路线图，用于在墨西哥临床护理和公共卫生中实施数据驱动糖尿病亚组分类。

**第一步：分类实施**
使用Bello-Chavolla等人开发的非胰岛素算法，系统测量所需变量，包括生化指标（空腹血糖、HDL-C、甘油三酯）、人体测量指标（BMI、腰围、身高）和临床变量（诊断年龄）。理想情况下，添加HbA_1c和胰岛素可改善HOMA₂-B和HOMA₂-IR估计。此阶段支持早期风险分层，而非直接治疗决策。从公共卫生角度，糖尿病亚组图谱可帮助识别高风险亚组和严重表型（如SIDD和SIRD）的地区，支持分层资源规划、社区干预和监测。此外，需要对长期糖尿病患者进行前瞻性研究以评估亚组框架预测预后的能力，以及模拟目标试验评估药理学干预的潜在效果。

**第二步：个性化治疗计划**
治疗和监测应与亚组特征对齐。来自ADOPT试验的证据表明，基于糖尿病亚组的药理学干预可能有益，如SIRD对噻唑烷二酮类反应更好，MARD对磺脲类反应更好。SIDD表现为血糖快速升高和并发症风险增加，可能受益于早期强化降糖管理，包括胰岛素、SGLT2抑制剂或DPP-4抑制剂。生活方式干预需谨慎，Look AHEAD试验的再分析显示，在血糖控制不良（HbA_1c>9%）的个体中，强化生活方式干预（ILI）与CVD风险增加相关，因此对于严重高血糖表型，需先实现代谢稳定再启动减重计划。非药物策略应针对主导表型，如MOD亚组可能受益于低热量饮食减重，MARD亚组应优先考虑蛋白质平衡营养和抗阻训练以减轻年龄相关肌少症。对于自身免疫性糖尿病，在资源有限且GAD₆₅-Ab检测不可用的情况下，临床指标如早期胰岛素需求、口服药反应差、低BMI、酮症起病或自身免疫疾病个人/家族史可帮助识别需要早期胰岛素治疗或转诊的患者。然而，此阶段仍缺乏实用性和随机临床试验以及实施研究来评估基于亚组的个体化治疗的有效性。

**第三步：临床与经济获益评估**
通过电子健康记录（EHR）、糖尿病监测系统和全国健康调查注册的亚组数据，评估临床和经济获益。个体层面，治疗目标优先考虑HbA_1c控制、减少治疗惯性和早期并发症率。医疗系统层面，关键指标包括住院率、急诊就诊和药物支出模式。流行病学层面，这些指标支持评估亚组导向的护理效果，并指导资源分配至最受益于社区干预、新型疗法和多学科项目的地区。可实施的研究包括成本效益分析（评估靶向干预与普遍干预的优劣）以及生态学研究（评估全国健康调查中糖尿病亚组患病率及亚组相关并发症率）。

**第四步：全国整合与政策转化**
需要采用标准化数据集，将糖尿病亚组分类整合到可互操作的EHR和临床登记系统中，并制定标准化糖尿病亚组护理路径和培训计划，以支持初级保健层面的个体化管理，最终将糖尿病亚组纳入机构临床指南和协议。然而，仍需要广泛的前瞻性验证、实用临床试验和实施研究，以评估在墨西哥背景下采用数据驱动亚组方法的预后价值及药理学和临床获益。该框架旨在标准化各机构的糖尿病亚组分类和治疗路径，并在诊所、区域和国家层面实现质量指标（如亚组分类覆盖率、治疗调整时间、HbA_1c控制和亚组特异性并发症率）的常规监测。

**剩余差距与展望**
将研究结果转化为临床和公共卫生实践仍存在重要差距。第一，需要纵向验证研究进一步表征亚组稳定性及亚组转换在预测临床结局中的预后价值。第二，需要随机临床试验或实施研究证明使用糖尿病亚组分类指导治疗决策时，在控制率、并发症和患者报告结局方面的改善。但需注意，亚组可能随时间变化，反映短期转换而非稳定病理生理状态，因此亚组分类可作为现有指南的补充方法。美国糖尿病协会承认T2D的高度异质性，强调以患者为中心的管理策略，优先根据个体临床特征和合并症选择治疗。2026年美国临床内分泌医师协会共识声明引入了新的“糖尿病分类算法”，推动个体化诊断。第三，由于自身抗体检测在初级保健中不可用，算法未包含SAID亚组，但识别成人发病自身免疫性糖尿病仍很重要。第四，需要成本效益分析评估基于个性化亚组分类的靶向干预与普遍干预的优劣。第五，虽然在美国和墨西哥产生了糖尿病亚组的流行病学证据，但尚未利用全国代表性调查进行常规估计，需要公共卫生行动将算法纳入系统性报告和监测。第六，大多数证据来自相对近期发病的糖尿病队列，其病理生理特征可能与长期病程者不同，未来研究应纳入并比较两种患者特征。第七，将证据纳入临床指南将依赖透明、工作流友好的EHR工具，但墨西哥医疗系统碎片化，限制了二级和三级医疗系统的随访。解决这些差距对于将糖尿病亚组转化为可操作、公平的工具以改善该国多样化和社会弱势群体的结局至关重要。

**结论**
总体而言，数据驱动糖尿病亚组分类框架的实施有助于描述墨西哥T2D的异质性。单基因糖尿病中个体化治疗（如HNF1A-MODY使用磺脲类）已提供概念验证。使用数据驱动糖尿病亚组作为个体化框架可能提供更清晰的病理生理导向治疗策略，从而改善糖尿病护理、公共卫生监测，并加深对T2D异质性的理解，适用于墨西哥、其他LMICs及更广泛地区。