《The FASEB Journal》：Metabolic Reprogramming of Macrophages Plays a Dual Role in Periodontitis: From Pathogenesis to Therapy
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牙周炎的发病机制与由失调的牙菌斑生物膜引发的复杂免疫和炎症级联密切相关。作为先天性和适应性免疫的关键调节因子，巨噬细胞在牙周炎的发生和发展中发挥核心作用。免疫代谢（immunometabolism）的最新进展强调了代谢重编程（metabolic reprogr
牙周炎的发病机制与由失调的牙菌斑生物膜引发的复杂免疫和炎症级联密切相关。作为先天性和适应性免疫的关键调节因子，巨噬细胞在牙周炎的发生和发展中发挥核心作用。免疫代谢（immunometabolism）的最新进展强调了代谢重编程（metabolic reprogramming）在塑造巨噬细胞免疫应答和影响炎症进展中的重要性。在本综述中，研究人员讨论了牙周炎期间巨噬细胞在葡萄糖、脂质和氨基酸代谢中的代谢重编程，及其在牙周微环境中的细胞间后果。此外，研究人员讨论了牙周炎症微环境因素如何驱动这种代谢重编程，从而建立一个双向、自我维持的恶性循环。最后，研究人员强调了靶向巨噬细胞代谢的治疗潜力，并指出代谢重编程的双重作用——既是牙周炎进展的驱动因素，又是一个潜在可逆的过程，可通过治疗重新定向。
**1 引言**
牙周炎是一种由牙菌斑生物膜引发的感染性炎症疾病，其特征为牙支持组织的进行性破坏，全球约11亿人受其影响。免疫-炎症反应在牙周炎的发生、发展和治疗结局中起核心作用，其中巨噬细胞通过协调炎症信号、组织重塑和骨代谢来维持牙周稳态。免疫代谢（immunometabolism）研究揭示，巨噬细胞功能不仅受炎症信号调控，还与其代谢状态紧密耦合。在牙周微环境中，巨噬细胞主要依赖葡萄糖、脂质和氨基酸代谢以满足能量和生物合成需求，这种代谢适应——即代谢重编程（metabolic reprogramming）——不仅为免疫功能提供底物，还塑造了功能状态和应答。牙周炎受局部和全身因素影响：局部细菌及其代谢物形成复杂生物膜；全身性共病（如糖尿病、高血压、血脂异常）通过循环代谢物（如高血糖、氧化低密度脂蛋白）加剧牙周炎症。这种微生物和代谢刺激组成的整合网络驱动巨噬细胞代谢重编程，通过与牙周龛中其他细胞群体的相互作用影响功能状态和效应输出，从而可能塑造疾病进程。本综述从免疫代谢角度提出了理解牙周炎中巨噬细胞代谢特征的框架，分析了牙周微环境中炎症因子如何诱导代谢重编程，以及这种重编程如何通过细胞间代谢串扰扩展并形成自我维持的恶性循环，最后总结了靶向巨噬细胞免疫代谢的潜在治疗策略。
**2 巨噬细胞代谢重编程驱动牙周炎炎症进展**
在牙周炎中，巨噬细胞经历深刻的代谢重编程，这些转变并非被动适应，而是主动重塑信号和效应功能，驱动炎症放大和组织破坏。葡萄糖、脂质和氨基酸代谢的失调与促炎性巨噬细胞激活相关，构成免疫代谢基础。以下证据结合了患者观察、体外机制研究和实验动物模型。
**2.1 葡萄糖代谢：糖酵解和三羧酸循环协调牙周稳态**
**2.1.1 缺氧驱动的糖酵解激活放大炎症级联**
牙周炎中，浸润髓系细胞（尤其是中性粒细胞）的高氧耗导致缺氧，促进巨噬细胞从氧化磷酸化（OXPHOS）向糖酵解转变以满足炎症能量需求。这种代谢适应伴随炎症细胞浸润增强和促炎性巨噬细胞激活，加剧骨吸收，同时抑制修复性巨噬细胞功能。机制上，缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）稳定化上调关键糖酵解成分（如葡萄糖转运体1（GLUT1）、己糖激酶2（HK2）和丙酮酸激酶M2（PKM2））。严重牙周炎中巨噬细胞HIF-1α水平显著升高；脂多糖（LPS）刺激下，HIF-1α依赖性糖酵解重编程促进白介素-1β（IL-1β）等细胞因子分泌。PKM2核转位与HIF-1α形成转录复合物激活促炎介质。HIF-1α通过上调血管生成素样蛋白4（ANGPTL4）促进破骨细胞生成和骨髓来源巨噬细胞融合，可能参与牙槽骨吸收。
**2.1.2 截断的三羧酸循环支持促炎性巨噬细胞激活和组织损伤**
促炎性巨噬细胞状态的特征为三羧酸（TCA）循环截断，导致琥珀酸和柠檬酸积累。琥珀酸可稳定HIF-1α并增强IL-1β表达；牙周炎患者龈下菌斑中琥珀酸水平升高，牙周组织琥珀酸受体1（SUCNR1）表达增加。柠檬酸在异柠檬酸脱氢酶（IDH）处积累，作为脂肪酸、前列腺素和一氧化氮（NO）及活性氧（ROS）合成的前体，支持促炎活性；而柠檬酸也通过抑制糖酵解促进氧化代谢。α-酮戊二酸（α-KG）与琥珀酸的平衡关键：高α-KG/琥珀酸比例与修复性巨噬细胞功能相关，低比例则与促炎激活相关。实验性牙周炎模型中，α-KG抑制降低比例并损害修复性激活。
**2.2 脂质代谢：脂肪酸平衡失调持续牙周炎症**
促炎性巨噬细胞状态常伴随脂肪酸（FA）合成增加，乙酰辅酶A作为代谢枢纽驱动胆固醇、类异戊二烯和FA的生物合成，进而参与甘油三酯和复杂脂质生成。在LPS持续刺激下，脂质生物合成支持膜重塑和炎症介质产生，新合成的FA可转化为前列腺素E2（PGE2）和白三烯B4（LTB4）等促炎脂质介质，加剧牙周组织破坏。此外，脂滴形成被认为是促炎性巨噬细胞的特征，可能作为脂质储存和生物活性介质库。相反，修复性巨噬细胞状态与脂肪酸氧化（FAO）相关。牙周炎中，FAO相关通路失调，如SIRT2依赖性CPT1A调节异常，导致修复性巨噬细胞代谢不足和组织再生受损。
**2.3 氨基酸代谢：精氨酸和色氨酸途径调节牙周炎发展**
精氨酸代谢模式是巨噬细胞功能状态的关键特征。诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和精氨酸酶-1（ARG1）竞争相同底物精氨酸。牙周病原体促进iNOS表达，将精氨酸转化为NO，加剧炎症和延迟愈合；修复性巨噬细胞中ARG1将精氨酸转化为尿素和L-鸟氨酸，进入多胺和脯氨酸合成途径，限制NO产生并促进组织修复。牙周炎中iNOS/ARG1比例升高与骨丢失相关，降低则与修复相关。此外，色氨酸（Trp）代谢中吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）催化Trp转化为犬尿氨酸（Kyn），激活芳烃受体（AHR）信号发挥抗炎作用。牙周炎中AHR/IDO轴表达下调，导致Trp代谢受损，进而激活NF-κB和NLRP3炎症小体，促进IL-6和IL-1β产生。
**3 巨噬细胞代谢重编程驱动的细胞间代谢串扰**
代谢重编程的巨噬细胞通过代谢物交换、囊泡介导信号和与邻近细胞群体的功能相互作用影响牙周微环境。巨噬细胞代谢与破骨细胞生成耦合：缺氧驱动的糖酵解重编程和HIF-1α稳定化增强破骨细胞介导的骨吸收，琥珀酸/SUCNR1信号放大炎症并促进骨丢失。糖酵解相关巨噬细胞产生IL-1β和TNF-α等促炎细胞因子，驱动破骨细胞分化和激活。巨噬细胞还与中性粒细胞、牙周膜成纤维细胞（PDLFs）、内皮细胞等相互作用。中性粒细胞高糖酵解活性加剧缺氧，促进巨噬细胞HIF-1α信号和趋化因子产生，建立恶性循环。PDLFs在细菌刺激下诱导HIF-1α激活和代谢重编程，产生IL-6等促炎介质，影响巨噬细胞招募和激活。代谢物介导的串扰中，乳酸通过单羧酸转运体（MCTs）输出，作为信号分子调节免疫应答，其衍生乳酰辅酶A提供组蛋白乳酸化底物，调节基因表达。大鼠牙周炎模型中，蛋白乳酸化通过抑制CD86和iNOS并促进Arg1和CD206减轻炎症。囊泡介导的串扰中，巨噬细胞来源外泌体携带调控货物，可调节牙周膜干细胞功能状态，部分通过CXCL12上调。
**4 牙周炎症微环境因素驱动巨噬细胞代谢重编程并维持恶性循环**
牙周炎微环境由持续病原体、其代谢物和高血糖、血脂异常、氧化应激等宿主因素塑造。这些因素启动并维持巨噬细胞代谢重编程，进而放大炎症和组织破坏，形成双向自我维持的恶性循环。
**4.1 牙周病原体**
病原体以特异性方式诱导代谢重编程。咽峡炎链球菌促进促炎性巨噬细胞激活，增强有氧糖酵解、抑制TCA循环并降低衣康酸水平；缓症链球菌则维持基础葡萄糖代谢并升高衣康酸。中间普氏菌上调iNOS表达并促进NO释放，加剧炎症。牙龈卟啉单胞菌（P. gingivalis）通过其msRNA P.G_45033增强糖酵解重编程，刺激巨噬细胞产生β-淀粉样蛋白（Aβ）促进破骨细胞生成；其LPS下调IDH1/2和GPT1/2基因表达，降低α-KG/琥珀酸比例，损害修复性功能；其丝氨酸-甘氨酸二肽脂质作为Toll样受体2（TLR2）激动剂，放大炎症反应。
**4.2 高血糖**
糖尿病相关牙周炎中，高血糖上调巨噬细胞GLUT1表达，增强葡萄糖摄取和磷酸戊糖途径（PPP），同时抑制FAO，维持炎症激活并损害修复功能。此外，高血糖通过ERK依赖性PKM2磷酸化驱动核转位，增强促炎细胞因子表达并损害趋化性和吞噬功能。即使在血糖正常化后，严重炎症和骨吸收仍持续，提示早期血糖波动印迹持久炎症表型，这与巨噬细胞代谢记忆有关，涉及糖酵解驱动的先天免疫训练和表观遗传重塑。
**4.3 血脂异常**
牙周炎患者血清总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白升高，病原体感染的巨噬细胞出现异常胆固醇酯积累。脂肪酸结合蛋白4（FABP4）上调促进脂质摄取和储存，而胆固醇外排转运体ABCG1和CYP46A1下调损害脂质外排。血脂异常与代谢综合征协同作用，血浆游离脂肪酸（FFAs）升高，其中棕榈酸（PA）放大LPS诱导的促炎信号。PA和LPS协同激活酸性鞘磷脂酶（ASMase），加速鞘磷脂水解生成神经酰胺（CER），激活NF-κB/MAPK通路，使低剂量LPS诱导的IL-6分泌增加四倍。
**4.4 氧化应激**
氧化应激与炎症形成前馈循环。牙周微环境中ROS过度积累主要来自巨噬细胞过度活化。ROS不仅造成直接氧化损伤，还作为信号分子调节巨噬细胞激活和代谢反应。ROS主导的微环境损害巨噬细胞内在抗氧化防御系统，Nrf2信号通路受抑制，谷胱甘肽（GSH）线粒体输入受损，加剧细胞内氧化应激并通过NF-κB等通路放大炎症。ROS可增强糖酵解通量和促炎激活，线粒体ROS作为信号调节因子参与炎症放大和代谢重塑。
**5 靶向巨噬细胞代谢的治疗策略**
巨噬细胞代谢在牙周炎中动态重编程，既是疾病进展驱动因素，也是可逆的药物靶点。治疗策略旨在通过调节代谢轴恢复免疫稳态和促进组织再生。
**5.1 靶向葡萄糖代谢以重新平衡氧化还原和炎症信号**
恢复糖酵解与OXPHOS平衡是重要策略。阿司匹林负载细胞外囊泡提升柠檬酸合酶（CS）和α-酮戊二酸脱氢酶（OGDH），促进OXPHOS转变；2-脱氧葡萄糖（2-DG）阻断己糖激酶（HK）活性抑制焦亡；阿帕贝他酮（Apabetalone）剂量依赖性抑制糖酵解驱动因子（HK2、GLUT1、PFKFB3）。上游调节因子HIF-1α抑制（如根皮素、间充质干细胞外泌体）可抑制糖酵解并促进OXPHOS，恢复巨噬细胞功能平衡。AMPK激活剂ETC-1002和白藜芦醇通过AMPK/NF-κB轴重编程巨噬细胞功能状态，减轻牙周破坏。
**5.2 重编程脂质代谢以实现巨噬细胞免疫调节**
营养层面，地中海饮食（富含油酸OA）增强促消退脂质介质，保护骨丢失；西方饮食（富含棕榈酸PA）促进促炎激活。药理学层面，aSMase抑制剂丙咪嗪减少牙槽骨吸收，但仅在代谢综合征模型中有效；PPAR-γ激动剂罗格列酮和肉桂提取物通过上调Arg1、增强β-氧化和线粒体生物合成促进抗炎极化。他汀类药物降低胆固醇并改善牙周炎症。靶向胆碱代谢的tFNA-siRNA递送系统通过沉默slc44a1抑制巨噬细胞激活，减轻炎症和组织破坏。
**5.3 靶向氨基酸代谢以恢复巨噬细胞稳态**
L-鸟氨酸替代L-精氨酸作为龈下刮治和根面平整的辅助治疗，限制NO合成，减轻炎症并促进修复。脂肪来源干细胞通过激活IDO-犬尿氨酸-AHR-NRF2轴促进修复性巨噬细胞功能。姜黄素水凝胶恢复谷胱甘肽代谢，增强抗氧化能力并改善牙周愈合。
**5.4 恢复TCA和线粒体代谢：整合代谢重编程的中枢枢纽**
抑制促炎性琥珀酸-SUCNR1轴或补充抗炎性α-KG可重新平衡巨噬细胞激活。线粒体代谢靶向包括调节电子传递链（ETC）活性、动力学和线粒体自噬（如木犀草素抑制分裂、富马酸二甲酯激活TUFM介导的线粒体自噬）、增强生物能学（压电水凝胶产生内源性电场）以及线粒体DNA转移（凋亡细胞来源外泌体递送mtDNA）。这些过程共同促进从糖酵解向OXPHOS转变，加速牙周组织修复。
**6 局限性与未来展望**
当前证据多来自体外或实验模型，未能完全重现体内动态牙周微环境。现有研究受限于经典M1/M2极化框架，尽管已尝试以功能状态重新解释，但多数数据仍依赖此二元模型，无法捕捉巨噬细胞异质性和代谢亚群。未来需整合单细胞、空间转录组和空间代谢组学方法，突破传统极化模型。
**7 结论与讨论**
巨噬细胞免疫代谢位于牙周免疫交叉点。牙周病原体、高血糖、血脂异常和氧化应激诱导代谢重编程，加剧牙周炎并形成恶性循环。葡萄糖、脂质和氨基酸代谢紊乱及线粒体/TCA功能障碍构成致病循环的核心。代谢重编程的巨噬细胞通过细胞间串扰影响邻近细胞，放大炎症和组织重塑。治疗干预通过重新平衡代谢轴可恢复氧化还原稳态、促进修复性功能。巨噬细胞代谢重编程具有双向性：既是病理过程，也是可治疗重定向的杠杆。早期干预可能逆转可塑性，而长期炎症可能导致表观遗传印记和训练免疫。未来需结合抗菌治疗和免疫代谢重编程的多层次干预策略，如新型重组抗菌肽Bomidin同时抑制HIF-1α糖酵解并促进修复表型。
