《Lung Cancer》：First-line treatment for unresectable pulmonary lymphoepithelial carcinoma: A real-world comparison of platinum-based doublet chemotherapy with or without PD-1 inhibitors
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摘要背景肺淋巴上皮癌是一种罕见的恶性肿瘤，对于无法手术切除的病例，相关研究证据较为有限。本研究比较了含铂双药化疗联合或不联合程序性死亡1抑制剂的治疗效果，并分析了不同方案的具体预后。研究对象与方法本研究回顾性纳入了多名无法手术切除的III A–IVB期肺淋巴上皮癌患者，这些患者接
摘要
背景
肺淋巴上皮癌是一种罕见的恶性肿瘤，对于无法手术切除的病例，相关研究证据较为有限。本研究比较了含铂双药化疗联合或不联合程序性死亡1抑制剂的治疗效果，并分析了不同方案的具体预后。
研究对象与方法
本研究回顾性纳入了多名无法手术切除的III A–IVB期肺淋巴上皮癌患者，这些患者接受吉西他滨-铂类、紫杉烷-铂类或培美曲塞-铂类单药化疗，或联合PD-1抑制剂治疗。主要评估指标为无进展生存期，次要指标包括总生存期、客观缓解率及疾病控制率。生存时间通过Kaplan–Meier法和Cox模型进行估算，总生存期分析在60个月时进行截尾处理；同时采用逆概率处理加权法作为敏感性分析手段。
结果
在132名患者中，70人接受单药化疗，62人接受联合PD-1抑制剂的治疗。联合用药组的无进展生存期更长（中位数分别为16.4个月和6.4个月，风险比为0.23，95%置信区间为0.13–0.41，P值小于0.001）；在未进行权重调整的分析中，其总生存期也更长（59.6个月对比36.9个月，风险比为0.59，95%置信区间为0.36–0.99，P值为0.044）。联合用药组的客观缓解率更高（80.6%对比58.6%，P值等于0.008），而疾病控制率则相近（95.2%对比88.6%，P值等于0.216）。在针对不同化疗方案的进一步分析中，单药化疗时的无进展生存期分别为使用吉西他滨-铂类时9.0个月、紫杉烷-铂类时6.0个月、培美曲塞-铂类时4.3个月；其中吉西他滨-铂类组的无进展生存期优于紫杉烷-铂类组（风险比为0.35，95%置信区间为0.15–0.82，P值等于0.016）和培美曲塞-铂类组（风险比为0.29，95%置信区间为0.13–0.69，P值等于0.005）。而不同联合用药方案之间的无进展生存期和总生存期并无显著差异。逆概率处理加权法支持了无进展生存期的研究结果，但减弱了总生存期方面的关联程度。
结论
在这项回顾性队列研究中，一线联合PD-1抑制剂的治疗方案能带来更长的无进展生存期和更高的客观缓解率，不过总生存期的研究结果需谨慎解读。单药化疗中观察到的吉西他滨-铂类方案的良好效果仅为初步发现，加入免疫疗法后各方案间的差异便不再那么明显。这些研究结果可为治疗方案的选择提供参考，并为后续前瞻性研究奠定基础。
引言
肺淋巴上皮癌曾被称为肺淋巴上皮样癌，是一种罕见的胸部恶性肿瘤。在2021年发布的《世界卫生组织胸部肿瘤分类》第五版中，该疾病被重新命名并归类为鳞状细胞癌的一种。肺淋巴上皮癌在东亚和东南亚人群中更为常见，与Epstein–Barr病毒感染密切相关，且多发生于较年轻的患者、女性以及从未吸烟的人群，其发病率高于常规的非小细胞肺癌[2]、[3]、[4]、[5]、[6]。由于该疾病的肿瘤突变负荷较低，常见的驱动基因突变较少，PD-L1表达水平相对较高，且肿瘤微环境中淋巴细胞较多，因此有理由探讨在該疾病中应用PD-1/PD-L1阻断疗法的可行性[7]。
目前尚缺乏针对无法手术切除的肺淋巴上皮癌的前瞻性随机对照研究，一线系统性治疗方案大多是从晚期非小细胞肺癌，尤其是鳞状细胞癌的治疗经验中借鉴而来的[1]、[8]、[9]。部分回顾性研究表明，这类患者对含铂类化疗敏感，其中吉西他滨-铂类方案在某些研究组中表现出较好的疗效[10]、[11]。由于这类肿瘤中PD-L1表达普遍存在，且存在大量肿瘤浸润淋巴细胞，这也引发了人们对于免疫检查点抑制剂的关注[12]、[13]、[14]，近期的一些回顾性研究也表明化学免疫疗法可能具有临床应用价值[15]。然而，现有研究的局限性在于样本量较小，多为回顾性研究或单臂试验设计，不同治疗线之间的情况存在差异，且化疗方案也不统一。
目前大多数研究都集中在是否应当加入免疫疗法这一问题上，而不同含铂类双药化疗方案在单独使用化疗或联合PD-1抑制剂治疗时的相对疗效仍不明确。因此，我们开展了一项单中心回顾性真实世界队列研究，旨在比较无法手术切除的III A–IVB期肺淋巴上皮癌患者在接受一线含铂类双药化疗时，联合或不联合PD-1抑制剂的治疗效果，并分析吉西他滨-铂类、紫杉烷-铂类及培美曲塞-铂类三种方案的具体预后差异。
章节节选
研究设计与数据来源
这项单中心回顾性观察性队列研究是按照STROBE标准开展的。研究对象来自中国广州医科大学附属第一医院的电子病历系统及胸科肿瘤数据库。我们采用连续病例筛选的方法，回顾性排查了2010年1月至
患者的基线特征
根据AJCC第八版分期标准，共有132名无法手术切除的III A–IVB期肺淋巴上皮癌患者被纳入研究，其中70人接受单药化疗，62人接受联合PD-1抑制剂的治疗。单药化疗组中，35人使用吉西他滨-铂类方案，19人使用紫杉烷-铂类方案，16人使用培美曲塞-铂类方案；而联合用药组中，46人使用吉西他滨-铂类联合PD-1抑制剂方案，7人使用紫杉烷-铂类联合PD-1抑制剂方案，9人使用培美曲塞-铂类联合PD-1抑制剂方案（见图1和表1）。
两组患者的年龄中位数相近，单药化疗组为53.0岁，四分位距为46.2–60.0岁，而联合用药组为55.5岁
讨论
由于目前缺乏针对无法手术切除的肺淋巴上皮癌的前瞻性对比研究，这项单中心真实世界队列研究显示，一线含铂类双药化疗联合PD-1抑制剂治疗相比单纯化疗，能带来更长的无进展生存期和更高的客观缓解率。与以往主要探讨是否应加入免疫疗法的研究不同，本研究还分析了不同含铂类双药化疗方案在具体治疗中的效果差异
结论
在这项单中心回顾性真实世界队列研究中，对于无法手术切除的肺淋巴上皮癌患者而言，一线含铂类双药化疗联合PD-1抑制剂治疗确实能带来更长的无进展生存期和更高的客观缓解率。虽然该方案的总生存期也呈现出较好的趋势，但由于随访时间不均、不同治疗时代的差异、潜在的混杂因素以及后续治疗方案的不同，其总生存期结果需谨慎解读，而这些问题仅靠现有研究难以完全解决
数据获取情况
如有意了解本研究的相关数据，相应作者可在合理请求下提供已去标识化的研究数据。数据的使用将遵循患者隐私保护规定、机构数据管理政策、伦理委员会审批要求，同时还需签署适当的数据使用协议。
CRediT作者贡献说明
薛立鹏：论文撰写——初稿编写、可视化分析、结果验证、软件应用、研究方法设计、实验研究、正式数据分析、数据整理。冯毅：论文撰写——审阅与编辑、结果验证、研究方法设计、实验研究、正式数据分析。陈佩玲：论文撰写——审阅与编辑、结果验证、研究方法设计、实验研究、正式数据分析。叶文军：结果验证、研究方法设计、实验研究、正式数据分析。蔡欣：可视化分析、软件应用。梁杰：可视化分析、软件应用、研究方法设计。周晓欢：
资金支持
本研究得到了以下项目的资助：中国国家关键研发计划 [项目编号2024ZD0520004、2024ZD0520000、2022YFC2505105]；中国国家自然科学基金 [项目编号82373121、82503779]；中国博士后科学基金会 [项目编号2025T180558、2025M771981]；广州市科技计划项目 [项目编号2024A03J1222]；以及广州国家重点实验室重大项目 [项目编号GZNL2023A02007、SRPG22-017
利益冲突声明
所有作者均声明不存在任何可能影响本研究结果的已知财务利益关系或个人关联。
薛立鹏|冯毅|陈佩玲|叶文军|蔡欣|梁杰|周晓欢|李晓青|李文兵|何建兴|程博|梁文华
中国广东省广州市510120，广州医科大学附属第一医院胸外科与肿瘤科、广州呼吸健康研究院、呼吸系统疾病国家重点实验室、呼吸系统疾病国家临床研究中心
