裸盖菇素在精神分裂症mGlu55敲除小鼠模型中产生放大的急性反应和性别特异性的感觉运动门控长期增加

《Neuropsychopharmacology》：Psilocybin produces amplified acute responses and sex-specific long-term increases in sensorimotor gating in the mGlu5 knockout mouse model of schizophrenia

　　

裸盖菇素是一种5-羟色胺能致幻药物，具有新兴的治疗应用前景，但其在谷氨酸能功能障碍下的作用，以及与精神分裂症及相关精神疾病的关联，仍不清楚。研究人员在精神分裂症代谢型谷氨酸受体5（mGlu5）敲除（KO）小鼠模型中，检验了裸盖菇素（1?mg/kg，腹腔注射）对行为和神经结果的急性及长期效应。mGlu5 KO小鼠表现出裸盖菇素诱导的运动过度，而野生型（WT）小鼠则未出现。此外，与WT雄性小鼠相比，雄性mGlu5 KO小鼠表现出放大的裸盖菇素诱导的甩头反应（HTR），这与5-HT_2A受体介导信号传导的性别依赖性增强一致。急性裸盖菇素增加了WT小鼠（而非KO小鼠）屏状核中的c-Fos表达，表明完整的mGlu5信号传导是裸盖菇素诱发的屏状核募集所必需的。裸盖菇素未改变明暗箱中的焦虑样行为，并增加了Porsolt测试中的不动时间。引人注目的是，裸盖菇素在雌性KO小鼠中产生了持续的前脉冲抑制（一种感觉运动门控的测量指标）的正常化，这在治疗后第九天明显可见。综上所述，这些发现表明，mGlu5信号传导的破坏放大了对裸盖菇素的急性反应，并揭示了感觉运动门控中一种性别依赖性的长期效应。这些结果完善了对谷氨酸能-5-羟色胺能相互作用的理解，并推动了进一步评估裸盖菇素在精神分裂症相关内表型中的工作。

裸盖菇素在精神分裂症mGlu5敲除小鼠模型中的急性与长期效应：一项全面的行为与神经研究解读

**研究背景与问题**

精神分裂症是一种严重、异质性的精神疾病，以阳性、阴性和认知症状为特征，常与焦虑共病。尽管多巴胺能功能障碍历史上主导了精神分裂症的解释模型，但谷氨酸能和5-羟色胺能紊乱日益受到关注。代谢型谷氨酸受体5（mGlu5）调节突触可塑性、学习和情绪调节。mGlu5敲除（KO）小鼠表现出精神分裂症相关表型，包括运动过度、感觉运动门控缺陷和社交障碍，而一线抗精神病药可改善其运动过度和前脉冲抑制（PPI）缺陷，支持该模型的预测效度。

裸盖菇素是一种5-羟色胺能致幻药物，脱磷酸后转化为裸盖菇素，后者与多种5-羟色胺受体结合，对5-HT_1A和5-HT_2A受体具有高亲和力，并与D₂/D₄受体有较低亲和力相互作用。在人类中，裸盖菇素可诱发类似精神病的感知和认知改变，包括感知扭曲和自我感改变，主要与5-HT_2A受体激活相关。近期系统综述和荟萃分析发现，致幻剂诱发的精神病总体发生率极低——约0.002%（人群研究）和0.2–0.6%（非对照和随机临床试验），但在精神分裂症患者中风险可能升高，但量化证据不足，现代临床试验仍排除精神病患者或家族史者。这为研究mGlu5 KO小鼠作为精神分裂症相关模型是否对裸盖菇素表现出改变的急性敏感性提供了依据。

在啮齿动物中，裸盖菇素诱发类似致幻剂的行为，如甩头反应（HTR），由5-HT_2A受体激活介导。5-HT_2A受体信号传导强烈参与5-羟色胺能致幻剂的急性主观效应，并日益被认为参与其治疗效应，尽管其他受体系统和下游机制也可能参与。5-HT_2A受体信号传导也与精神分裂症病理生理相关。精神分裂症患者前额叶皮层5-HT_2A受体结合改变，且5-HT_2A受体激动剂2,5-二甲氧基-4-甲基苯丙胺（DOM）在mGlu5 KO小鼠中加剧运动过度，提示在mGlu5破坏条件下对5-HT_2A受体激动作用的增强行为敏感性。裸盖菇素还被提议通过可塑性增强机制对精神分裂症具有潜在治疗相关性，包括BDNF–TrkB信号传导、下游mTOR和AMPA受体相关信号传导、突触发生/棘发生和树突棘重塑，但这些机制未直接评估。

因此，研究人员在mGlu5 KO小鼠中表征了裸盖菇素的急性与持久效应。急性测试中，检验裸盖菇素是否增强KO小鼠的运动活动和HTR，并绘制裸盖菇素诱发的c-Fos表达在皮质-纹状体区域（包括前边缘皮层、下边缘皮层、屏状核和背侧纹状体）的分布。还通过明暗箱（LDB）、Porsolt测试和前脉冲抑制（PPI）评估了对焦虑样行为、抑郁样行为和感觉运动门控的长期效应。假设mGlu5 KO小鼠会表现出增强的急性行为反应和改变的皮质-纹状体激活，而裸盖菇素的可塑性相关效应可能产生延迟的行为改善。

**主要技术方法**

研究人员使用了雄性及雌性mGlu5 KO小鼠和野生型（WT）同窝对照，源于C57BL/6J背景，来自Florey神经科学与心理健康研究所。行为实验共使用96只小鼠（约4月龄），c-Fos分析使用61只行为学幼稚小鼠。裸盖菇素（1?mg/kg，腹腔注射，由Usona研究所提供）或生理盐水对照。急性行为：开放场（30分钟）记录运动活动，同时视频记录15分钟甩头反应（HTR）。c-Fos免疫组化：注射后90分钟灌注，脑片染色，QuPath定量。急性后行为：第1和9天PPI评估感觉运动门控，第3和7天进行LDB和Porsolt测试。统计分析使用三因素ANOVA或线性混合效应模型，显著性水平p?
**研究结果**

**mGlu5敲除小鼠对裸盖菇素的急性行为效应表现出增强敏感性**
通过三因素ANOVA分析运动活动，发现基因型×处理交互作用显著（F_1,88?=?7.22, p?=?0.008），事后分析显示裸盖菇素增加mGlu5 KO小鼠（p?1,85?=?7.95, p?=?0.008），差异-差异分析表明裸盖菇素处理的雄性mGlu5 KO小鼠HTR显著高于雄性WT（p?
**裸盖菇素增加WT小鼠而非KO小鼠屏状核的c-Fos活性**
在屏状核中，Welch型ANOVA显示基因型×处理交互作用（p?=?0.046），WT小鼠裸盖菇素组c-Fos密度高于WT生理盐水组（p?=?0.044），而KO小鼠无差异。背侧纹状体分析显示性别主效应（雄性更高），但裸盖菇素未显著改变c-Fos。背内侧纹状体（DMS）中，KO小鼠c-Fos低于WT（p?=?0.045），背外侧纹状体（DLS）无显著效应。下边缘皮层和前边缘皮层无处理效应，但前边缘皮层中雄性c-Fos高于雌性（p?=?0.004）。

**裸盖菇素不改变焦虑样行为，但增加Porsolt测试中的不动时间**
线性混合效应模型显示LDB中处理无主效应（p?=?0.544），但KO小鼠明区时间少于WT。Porsolt测试中，裸盖菇素增加不动时间（p?=?0.011），无性别或基因型效应。相关性分析：雌性中，HTR与第7天不动时间呈负相关（r?=?–0.608, p?
**裸盖菇素在雌性mGlu5 KO小鼠中产生长期PPI恢复**
100?ms ISI的PPI分析显示基因型主效应（KO更低，p?=?0.001）和处理×性别交互作用（p?=?0.014），裸盖菇素增加雌性PPI（p?=?0.013）而非雄性。30?ms ISI中，处理×性别×基因型交互作用显著（p?=?0.042），雌性KO小鼠裸盖菇素组PPI显著高于KO生理盐水组（p?=?0.020），且与WT生理盐水组无差异（p?>?0.999），表明正常化。雄性中无效应。起始反射幅度分析显示KO小鼠降低，但协变量分析后PPI结果稳健。相关性分析：雌性中，HTR与第9天PPI呈负相关（r?=?–0.504, p?=?0.007），雄性中无关联。

**讨论与结论**

讨论部分总结：mGlu5 KO小鼠验证了预期表型，包括运动增加、PPI和起始反射降低，以及对精神活性物质的急性敏感性增强。裸菇素（1?mg/kg）在KO小鼠中增加运动，表明mGlu5缺失放大其兴奋效应，可能反映皮质-纹状体环路中谷氨酸-5-羟色胺（间接多巴胺）信号改变。HTR在雄性KO小鼠中增强，但雌性WT基线HTR较高限制检测，二次注射后两性均增强，提示mGlu5缺失下5-HT_2A偶联行为反应性广泛增强。裸菇素在WT小鼠中增加屏状核c-Fos，但KO小鼠中无，表明完整mGlu5信号参与裸菇素诱发的屏状核募集。背内侧纹状体c-Fos减少可能与运动习惯化受损相关。裸菇素未改变LDB焦虑样行为，但增加Porsolt不动时间，后者可能反映适应性学习而非抑郁样行为。最显著的是，裸菇素在雌性KO小鼠中产生持久的PPI改善，且与HTR负相关，表明急性致幻样输出与后续感觉运动门控效应可分离。这些发现表明mGlu5约束5-HT_2A偶联信号，并支持屏状核协调募集；裸菇素在雌性中产生性别特异性PPI恢复，提示针对精神分裂症相关内表型的潜在治疗相关性，但需谨慎解释。研究发表在《Neuropsychopharmacology》。

结论部分翻译：总体而言，本研究首次显示，mGlu5信号传导的缺失导致对裸盖菇素的急性敏感性放大——尤其在雄性中——表现为运动活动和HTR增加，而裸盖菇素诱发的屏状核c-Fos仅在WT小鼠中观察到，而非KO小鼠。这些发现表明mGlu5约束5-HT_2A偶联信号并支持协调的屏状核募集。相反，裸盖菇素在雌性KO小鼠中产生更持久的、性别特异性的PPI恢复，且相关性分析表明，急性致幻样输出和后续感觉运动门控效应可能是可分离的。因此，mGlu5 KO小鼠模型为剖析精神分裂症相关表型中5-羟色胺能-谷氨酸能机制，以及测试保留精神分裂症相关行为益处同时最小化致幻样倾向的策略，提供了一个有用的平台。