静脉DCE-MRI中对比剂的脑清除是可测量的，且不能仅通过跨血脑屏障的清除来解释

《MAGNETIC RESONANCE IN MEDICINE》：Brain Clearance of Contrast Agent in Intravenous DCE-MRI Is Measurable and Cannot Be Explained by Clearance Across the BBB Alone

　　

目的：确定使用标准静脉注射DCE-MRI采集测量钆对比剂脑清除的可行性，并评估血脑屏障（BBB）和非BBB清除途径的贡献。
方法：研究人员将摄取模型和扩展Tofts模型拟合至帕金森病、卒中后患者及对照组的DCE-MRI数据。使用赤池信息准则比较模型。从灰质和白质感兴趣区提取关键参数（K^trans、v_p、v_e和k）。在小鼠中，使用静脉注射磺基罗丹明101的双光子显微镜确认小示踪剂清除动力学，避免了部分容积效应或水交换的混杂影响。
结果：扩展Tofts模型相比所有仅摄取模型提供更优的拟合。扩展Tofts估计的血管外细胞外体积分数v_e比已知文献值低估了10–20倍（1.5% vs. 20%–30%）。研究人员假设此偏差可能源于扩展Tofts模型未考虑的额外竞争性非BBB清除机制。在MRI和双光子数据中，研究人员发现随着BBB通透性（即BBB清除）增加，v_e估计值趋向文献值，支持了该假设。
结论：与忽略清除的模型相比，对脑中外渗对比剂进行建模改善了拟合质量。在低K^trans时间质体积分数估计值被低估，但随着BBB通透性（即清除）增加而趋向文献值。本研究表胆使用DCE-MRI估计对比剂脑清除是可行的，且估计值反映了BBB和非BBB清除途径的组合。

**论文解读：静脉DCE-MRI可测量对比剂脑清除，且不能仅归因于血脑屏障清除**

**研究背景与问题**
动态对比增强磁共振成像（DCE-MRI）广泛用于评估伴随神经退行性疾病和衰老的细微血脑屏障（BBB）渗漏。传统上，外渗对比剂在脑实质中的浓度较低，不足以驱动净回流至血液，因此通常采用帕特拉克模型（Patlak model）假设零清除进行分析。然而，数十年来已知，BBB不可通透的示踪剂注入脑内后，其清除速率与分子大小无关，提示存在补充性对流清除途径（如胶质淋巴系统）。Iliff等发现水通道蛋白4（AQP4）驱动沿动脉周围-静脉周围引流途径的容积流，但此类研究多依赖脑脊液（CSF）注射示踪剂。若能用静脉注射DCE-MRI无创测量脑清除，将极大拓展临床研究应用。既往研究认为清除建模不能改善拟合质量，但这些研究通常使用低时间分辨率数据（>1–2分钟/容积）。本研究利用高时间分辨率（7.6秒/容积）数据重新评估，探究静脉DCE-MRI估计脑实质清除的可行性，并比较不同模型（考虑或不考虑清除）在帕金森病、卒中后患者及健康对照中的表现。

**主要技术方法**
研究人员使用两个3T Phillips Achieva扫描仪（8通道或32通道线圈）采集DCE-MRI，包括T1 mapping和动态扫描（160幅图像，翻转角10°，时间分辨率7.6秒，总时长20分钟）。对比剂为Gd-DOTA（钆特酸葡胺），按0.2 mL/kg体重静脉注射。参与者包括：帕金森病组（n=41，平均年龄66±7岁）、卒中后组（n=15，平均年龄69±7岁）和健康对照组（n=30，平均年龄69±8岁），均来自英国NHS伦理批准的队列。将标准Patlak模型、扩展Tofts模型（考虑清除）及其他模型（两室摄取模型、塞流摄取模型、有限BBB水交换模型）拟合至灰质和白质感兴趣区。使用赤池信息准则（AIC）比较拟合优劣。同时，在小鼠中进行双光子显微镜（2P）实验：雄性C57BL/6小鼠（年轻、中年、老年组）植入颅窗，静脉注射磺基罗丹明101（SR101，分子量606.7 Da，与Gd-DOTA相近）和FITC-葡聚糖（血管内标记），以20分钟动态扫描评估外渗和清除，避免部分容积和水交换的混杂影响。

**研究结果**
**3.1 DCE-MRI模型拟合**
- Patlak模型在血管峰值附近高估组织浓度，4–12分钟间低估，12分钟后再次高估。扩展Tofts模型在所有时间点拟合更优，AIC显著更低（图2D）。
- 灰质中，扩展Tofts模型估计的K^trans（体积转移常数）约为Patlak模型的4倍，且对照组与卒中组、对照组与帕金森病组间存在显著差异（p<0.05），而Patlak模型未检出。
- 扩展Tofts模型估计的间质体积分数v_e约为1.5%，远低于文献报道的20%–30%（图2F）。

**3.2 与其他模型比较**
- 扩展Tofts模型相比两室摄取模型、塞流摄取模型和有限水交换Patlak模型均具有最低AIC（ΔAIC < -15，图3）。有限水交换模型改善拟合，但扩展Tofts仍更优。

**3.3 时间分辨率影响**
- 将时间降采样至73秒后，AIC差异缩小，但扩展Tofts在灰质中仍优于Patlak（p<0.0001）；白质中仅在帕金森病组略显优势（p=0.044）。

**3.4 信号漂移分析**
- 基线漂移（约1 μM/20分钟）的模拟显示，线性和指数漂移均不能使扩展Tofts模型优于Patlak，排除漂移伪影。

**3.5 双光子显微镜结果**
- SR101在2分钟内快速外渗至实质，并在20分钟内迅速清除（图4A-C）。老年小鼠清除速率更快。
- 扩展Tofts模型拟合显示K^trans随年龄增加趋势（不显著），v_e估计值更接近文献值（25%–30%），且与K^trans正相关（图4F）。
- 假设v_e=25%时，人类DCE-MRI数据中BBB清除贡献（k_BBB≈0.009 min^-1）远小于非BBB清除贡献（k_non-BBB≈0.1 min^-1）；小鼠中年轻和中年组的两种清除贡献相当，而老年组非BBB清除贡献接近零。

**讨论与结论**
讨论部分指出，扩展Tofts模型估计v_e偏低的原因在于，当BBB通透性（K^trans）低时，非BBB清除途径占据主导，而扩展Tofts模型错误地假设清除仅通过BBB。随着K^trans增加，BBB清除占比增大，v_e偏差减小。此现象在人类和小鼠数据中均得到支持。对比剂清除速率（k≈0.1 min^-1）比直接脑内注射或CSF注射的示踪剂清除快5–30倍，可能源于静脉递送使示踪剂更靠近毛细血管（扩散距离更短）。研究未观察到疾病特异性清除率差异，可能因v_e的疾病依赖性变化掩盖了真实差异。未来需精炼非BBB清除模型，并考虑间质体积分数和迂曲度的影响。**研究结论翻译**：总之，本研究的数据表明，高时间分辨率DCE-MRI采集能够检测人脑内Gd-DOTA的清除。研究人员发现v_e存在较大偏差，假设这是由于在BBB轻微受损的个体中，非BBB对示踪剂清除的贡献显著且占主导地位所致。使用人类DCE-MRI和小鼠SR101双光子成像测量的清除速率与血管内递送方法的估计值一致，但比依赖直接脑内或CSF注射的侵入性方法快5–10倍。与Patlak建模相比，建模清除可能需要更高的数据质量（更高的信噪比和时间分辨率），但具体要求尚未明确，应在未来研究中探索。阐明不同BBB渗漏条件下Gd-DOTA从脑内清除的途径对后续研究高度重要。总之，本研究强调静脉DCE-MRI作为无创评估脑清除机制的潜力。