综述：炎症性皮肤病中的肠道菌群失调：来自特应性皮炎、银屑病和红斑痤疮的启示及对化脓性汗腺炎的潜在意义

《Dermatologic Therapy》：Gut Dysbiosis in Inflammatory Skin Diseases: Lessons From Atopic Dermatitis, Psoriasis, and Rosacea With Potential Implications for Hidradenitis Suppurativa

　　

化脓性汗腺炎（HS）是一种慢性炎症性皮肤病，其特征为复发性结节、脓肿和窦道形成。新兴研究表明，肠道和皮肤微生物组的失调可能有助于HS的发病机制。利用益生菌补充剂调节肠道-皮肤轴作为炎症性皮肤病的潜在辅助疗法正受到越来越多的关注。本综述旨在评估HS中微生物组改变的最新证据，并评估益生菌干预的理论和临床依据。研究人员在PubMed/MEDLINE和Scopus中进行了截至2025年12月的结构化叙事综述，使用以下关键词和医学主题词（MeSH）的组合：“hidradenitis suppurativa”、“acne inversa”、“microbiome”、“gut microbiota”、“skin microbiota”、“gut–skin axis”、“dysbiosis”、“probiotics”、“prebiotics”、“synbiotics”、“diet”和“inflammatory skin disease”。纳入以英文发表的原创文章、系统综述、荟萃分析、机制研究和相关临床研究。排除了与HS、微生物组调节或炎症性皮肤病无关的文章。额外筛选了纳入研究的参考文献列表以确定更多相关出版物。结果显示，HS与皮肤和肠道微生物组的改变相关，包括厌氧菌种富集和微生物多样性降低。失调的免疫通路、色氨酸代谢改变和屏障功能受损可能促进疾病持续。虽然缺乏直接评估HS中益生菌的随机对照试验，但来自银屑病、湿疹和红斑痤疮的证据表明特定益生菌菌株具有免疫调节和抗炎益处。机制研究表明，益生菌补充剂可能通过调节调节性T细胞反应、抑制促炎细胞因子、恢复上皮屏障完整性以及产生有益的微生物代谢产物来影响HS的病理生理学。结论是，尽管微生物组失调与HS病理生理学的相关性日益增加，但现有证据仍不足以支持在临床实践中推荐特定的益生菌干预。现有益生菌数据大多是从其他炎症性皮肤病外推而来，因此需要进一步研究。在提出临床建议之前，需要进行关于HS的稳健随机对照试验，以确定其在HS患者中的疗效、最佳菌株和长期安全性。

在论文主体部分，作者依次探讨了以下几个方面。首先，在引言中，研究人员指出化脓性汗腺炎（HS）是一种慢性、使人衰弱的炎症性皮肤病，以复发性的触痛性结节、脓肿和窦道形成为特征，主要影响间擦部位，如腋窝、腹股沟和会阴。HS的患病率约为0.1%–1%，且女性居多，对患者生活质量造成显著负面影响，包括慢性疼痛、恶臭分泌物、毁容、瘢痕形成和心理社会负担。尽管近年来对HS病理生理学的理解有所进展，但治疗仍具挑战性，许多患者对常规疗法（抗生素、免疫抑制剂和手术干预）反应不佳。HS的发病机制是多因素的，涉及毛囊闭塞、免疫失调、遗传易感性、激素影响、环境暴露和微生物失调。近期证据提示，皮肤和肠道微生物组的改变可能促进疾病的发生和持续，但现有数据有限，主要来自观察性研究和小型微生物组分析，因此菌群失调与HS进展之间的因果关系尚未明确建立。尽管如此，基于益生菌在其他炎症性疾病中表现出的免疫调节、抗炎和屏障增强特性，针对微生物组的治疗策略（包括益生菌补充）越来越受到关注。本综述旨在综合当前关于益生菌在HS管理中的潜在治疗作用的证据，检查HS特征性的微生物组改变，探索肠道-皮肤轴作为机制框架，评估益生菌在HS及相关炎症性皮肤病中的干预证据，并确定需要进一步研究的关键空白。

其次，在文献检索策略部分，研究人员在PubMed/MEDLINE和Scopus数据库中进行了从建库至2025年12月的结构化叙事综述。检索策略结合了受控词汇和自由文本关键词，涉及HS、微生物组失调、肠道-皮肤轴和益生菌干预。PubMed/MEDLINE检索式为：(“Hidradenitis Suppurativa”[Mesh] OR “hidradenitis suppurativa” OR “acne inversa”) AND (microbiome OR microbiota OR dysbiosis OR “gut microbiome” OR “skin microbiome” OR “gut-skin axis”) AND (probiotics OR prebiotics OR synbiotics OR diet OR nutrition OR “microbiome modulation”)。Scopus检索式为：TITLE-ABS-KEY((“hidradenitis suppurativa” OR “acne inversa”) AND (microbiome OR microbiota OR dysbiosis OR “gut microbiome” OR “skin microbiome” OR “gut-skin axis”) AND (probiotics OR prebiotics OR synbiotics OR diet OR nutrition OR “microbiome modulation”))。纳入标准包括以英文发表的原创研究、临床研究、系统综述、荟萃分析和机制研究。由于直接评估HS中益生菌的干预性研究数量有限，研究人员纳入了来自相关炎症性皮肤病和炎症性肠病的证据以提供机制和转化背景。排除了缺乏足够方法学细节的会议摘要、重复报告以及与微生物组调节无关的研究。额外筛选了纳入文章的参考文献列表以确定相关出版物。

第三，在HS病理生理学与微生物组失调部分，作者详细讨论了HS的致病机制，包括毛囊角化过度和闭塞、毛囊破裂后角质和微生物产物进入真皮引发过度炎症反应，涉及先天性和适应性免疫通路，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL₁β）、IL¹⁷、IL²³等炎症介质表达增加。遗传倾向，尤其是与γ-分泌酶复合物突变相关的家族性HS，影响Notch信号和上皮分化。环境和生活方式因素如肥胖、吸烟和机械摩擦通过慢性低度炎症、脂肪因子信号改变、微生物组破坏和反复毛囊创伤促进HS发病和严重程度。微生物失调可能通过生物膜形成、免疫信号改变和炎症通路慢性激活参与疾病持续，但微生物改变是因果还是继发于炎症仍不确定。在皮肤微生物组改变方面，研究发现HS皮肤微生物组从共生菌主导转变为多微生物厌氧菌群，HS病变中厌氧菌（如卟啉单胞菌属Porphyromonas、消化链球菌属Peptoniphilus、普雷沃菌属Prevotella和梭杆菌属Fusobacterium）显著富集，而健康皮肤上的典型有益共生菌如痤疮皮肤杆菌Cutibacterium acnes和表皮葡萄球菌Staphylococcus epidermidis明显减少。Hurley分期是影响微生物组组成的最显著因素，晚期病变表现出更严重的菌群失调和致病菌群。在HS窦道和毛囊厌氧区域发现了细菌生物膜，导致抗菌素耐药性和治疗挑战。与痤疮的比较分析显示，痤疮病变以痤疮皮肤杆菌Cutibacterium和假单胞菌属Pseudomonas为主，而HS富含厌氧革兰氏阴性菌。在肠道微生物组失调方面，新兴研究表明HS患者存在肠道微生物组失调，但证据有限且异质性高。几项病例对照研究使用16S^rRNA测序显示HS患者肠道微生物多样性降低和组成变化，包括有益菌群如未分类的梭菌目Clostridiales、厚壁菌门Firmicutes和纺锤链杆菌属Fusicatenibacter丰度下降，以及促炎菌属富集。另一项研究发现HS患者中存在特定菌属，包括罗宾逊菌Robinsoniella peoriensis、嗜胆菌属Bilophila、霍尔德曼菌属Holdemania和瘤胃球菌Ruminococcus callidus。肠道-皮肤轴最初由Stokes和Pillsbury于1930年提出，为肠道菌群失调如何导致皮肤表现提供了理论框架。HS与炎症性肠病（主要是克罗恩病）的关联进一步支持肠道微生物组改变所涉及的共享病理生理机制。近期代谢组学分析显示HS中色氨酸代谢失调，与真皮成纤维细胞中犬尿氨酸通路的异常激活和系统性色氨酸耗竭相关，同时芳烃受体（AhR）激活缺陷和细菌源性AhR激动剂产生受损，提示微生物组与宿主免疫系统在皮肤-微生物组界面的串扰被破坏。

第四，在肠道-皮肤轴作为益生菌干预的机制框架部分，作者阐述了肠道-皮肤轴是肠道和皮肤微生物组之间的双向通信网络，通过系统性免疫、炎症反应、代谢调节和微生物代谢产物等相互关联的通路介导。肠道微生物组通过调节系统性免疫反应和炎症通路、产生生物活性代谢产物以及维持上皮屏障完整性来影响皮肤。肠道菌群稳态失调（称为菌群失调）可影响免疫反应并促进有害菌种扩增，导致系统性炎症，进而影响皮肤生理。微生物代谢产物作为肠道-皮肤通信的介质，包括短链脂肪酸（SCFAs）如丁酸、乙酸和丙酸，它们具有抗炎作用，通过抑制组蛋白去乙酰化酶、G蛋白偶联受体激活和免疫细胞分化等机制促进调节性T细胞（Treg）发育并抑制促炎反应。此外，肠道微生物组产生多种影响皮肤的活性化合物，如色氨酸代谢产物和胆汁酸衍生物。色氨酸代谢产生吲哚衍生物和犬尿氨酸，作为AhR的配体，是肠道和皮肤免疫稳态和屏障功能的关键调节因子。HS患者中这些通路的失调可能导致慢性炎症和组织稳态受损。研究还提示肠道菌群失调、上皮通透性增加（“肠漏”）和系统性免疫激活之间的关联，细菌产物如脂多糖（LPS）可能通过结合Toll样受体触发炎症级联反应，表现为皮肤疾病。但直接将这些机制与HS联系起来的证据有限，主要外推自其他炎症性疾病。此外，微生物组还通过肠道-脑-皮肤轴影响维生素D代谢、抗菌肽产生和神经免疫信号。来自相关炎症性皮肤病的证据，如特应性皮炎、银屑病和红斑痤疮，为肠道-皮肤轴提供了机制见解，但外推至HS时应谨慎，因为HS的微生物学、免疫学和临床特征与其他疾病存在显著差异。在特应性皮炎中，肠道菌群失调表现为多样性降低和厚壁菌门/拟杆菌门比率改变，益生菌干预（尤其是多菌株乳酸杆菌和双歧杆菌组合）可适度改善疾病严重程度，机制涉及增强SCFA信号、抑制TLR₂/4-NF-κB激活和促进IL¹⁰和TGF-β驱动的免疫耐受。在银屑病中，肠道微生物组改变与产生SCFA的细菌（如普拉梭菌Faecalibacterium prausnitzii）减少和促炎菌群增加相关，益生菌干预可降低炎症标志物并带来适度临床改善。在红斑痤疮中，益生菌联合标准疗法（如多西环素）可改善面部皮肤状况，减轻炎症，并降低面部皮肤微生物多样性同时增强肠道微生物异质性。

第五，在益生菌在炎症性皮肤病中的作用机制部分，作者讨论了免疫调节效应：益生菌通过影响先天性和适应性免疫反应，增强Treg的产生和活性，抑制过度炎症，维持免疫稳态，并调节促炎Th¹⁷和抗炎Th²/Treg反应的平衡。在细胞水平，益生菌通过模式识别受体与树突状细胞、上皮细胞和巨噬细胞相互作用，调节细胞因子产生和免疫细胞分化，降低TNF-α、IL₁β、IL⁶和IL¹⁷等促炎细胞因子水平，同时增加IL¹⁰和TGF-β等抗炎介质。机制研究表明，特定益生菌菌株可能影响与HS发病机制相关的炎症通路，包括调节NLRP3炎症小体和细胞因子产生。然而，这些发现大多来自体外研究、动物模型或非HS炎症性疾病，HS患者中的直接临床证据仍然缺乏。屏障功能增强与微生物竞争方面：益生菌有助于恢复和维持肠道和皮肤组织上皮屏障的完整性，通过促进紧密连接蛋白表达、刺激粘蛋白产生和增加上皮细胞增殖与分化。在肠道中，益生菌通过降低通透性来阻止细菌产物易位。在皮肤中，益生菌通过降低肠道通透性和系统性炎症间接辅助皮肤屏障。益生菌还通过竞争性排斥机制与病原微生物竞争营养和粘附位点，产生抗菌化合物、酸化局部环境和消耗有限营养来抑制病原菌过度生长。尽管直接局部调节HS病变可能需要实现局部微生物竞争，但系统性益生菌可能通过免疫调节、微生物代谢产物产生和改善肠道屏障功能间接影响皮肤炎症。

第六，在HS中益生菌的当前证据部分，作者指出直接评估HS患者中益生菌的干预性证据极为有限，现有研究主要集中于微生物组特征描述和机制假设，而非治疗性临床结局。因此，现有证据不足以支持关于HS益生菌补充的明确临床推荐。来自其他炎症性皮肤病的文献提供了生物学上合理的机制，支持进一步研究，但缺乏HS特异性随机对照试验。Szántó等人讨论了口服益生菌补充剂作为管理炎症性皮肤病（包括HS）的一种简单、安全且经济有效的方法的潜力，但承认现有研究在补充方案和结局上存在异质性，使得临床实施具有挑战性。目前，益生菌应被视为研究性干预措施，其在HS中的作用有待通过适当设计的临床试验确定。在饮食干预和微生物组调节方面，系统性回顾显示，饮食调整对滤泡性皮肤病和炎症性肠病具有潜在治疗干预作用。四项研究探讨了饮食对HS患者微生物组的影响，发现酵母排除饮食与肠道菌群失调之间存在关联，提示饮食调整可能对HS有益。西方饮食（高血糖指数食物、过量饱和脂肪和加工食品）通过增加胰岛素水平和调节FOX01/mTOR信号通路，导致细胞角蛋白过表达、角质形成细胞过度增殖和毛囊壁过度角化，促进HS发生或进展。而抗炎饮食（如富含纤维的植物性食物和含益生菌的发酵食品）可能有助于有利地调节肠道微生物组。地中海饮食因其抗炎和微生物组调节特性，在炎症性皮肤病中作为潜在有益的辅助干预措施受到关注，其特征为高摄入水果、蔬菜、豆类、全谷物、橄榄油和富含ω-3的食物，与降低系统性炎症、改善微生物多样性和增加有益SCFA产生相关。新兴证据表明，坚持地中海饮食可改善HS患者的炎症负担和代谢失调，但直接干预性证据仍然有限。研究还发现，HS患者的饮食模式存在显著差异，摄入更多糖和牛奶，且咖啡消费与特定菌属相关，进一步强调饮食与肠道微生物组之间的复杂关系。来自相关炎症性疾病的见解：对微生物干预治疗炎症性皮肤病（湿疹和银屑病）的系统综述显示，多菌株制剂和合生元组合似乎比单菌株制剂更有效。在IBD（与HS有流行病学和病理生理学相似性）中，饮食干预联合益生菌（如克罗恩病排除饮食CDED联合部分肠内营养）可促使肠道微生物组向抗炎方向发展，增加有益菌如普拉梭菌Faecalibacterium prausnitzii，减少致病菌。鉴于克罗恩病与HS之间的关联，这些发现可能对HS管理具有转化意义。对营养保健品干预的综述报告了益生菌、益生元和合生元在不同皮肤病中的异质性结果，益生菌在特应性皮炎和银屑病中显示出最一致但适度的改善证据，益生元证据更有限且主要涉及机制，合生元显示出潜在协同效应但结果不一致。机制研究和生物标志物研究：实验模型和转化研究表明，肠道微生物群调节可能影响系统性炎症、肥大细胞活性、上皮屏障完整性和免疫信号通路，但大多数证据来自动物模型或非HS炎症性疾病。细菌代谢产物如SCFAs、胺衍生物和色氨酸代谢产物在免疫稳态和炎症过程中具有不同作用。近期代谢组学调查支持HS中肠道菌群失调与系统性炎症之间的可能相互作用，Barrea等人发现HS患者表现出循环微生物源性代谢产物（如氧化三甲胺TMAO）水平改变，且多种代谢产物与疾病严重程度相关。在银屑病中，抗IL¹⁷和抗IL²³疗法与循环TMAO水平及其他肠道菌群失调生物标志物的调节相关，突显了微生物源性代谢产物与炎症性皮肤病活动之间的动态关系。HS患者中已鉴定出多种炎症生物标志物，包括TNF-α、IL₁β、IL¹⁷水平升高以及涉及Th¹⁷和Treg通路的T淋巴细胞谱改变，这些生物标志物有助于为微生物组靶向干预进行患者分层并监测治疗反应。

第七，在挑战、局限性和未来方向部分，作者指出当前证据的主要空白是缺乏高质量随机对照试验直接评估益生菌在HS中的疗效，大部分证据来自观察性研究、病例报告、机制调查和从其他炎症性疾病的外推。方法学异质性（如采样方法、测序技术、生物信息学分析和临床表型）使比较和荟萃分析困难。缺乏标准化的益生菌制剂、剂量方案、治疗持续时间和结局指标也限制了临床转化。宿主遗传学、环境因素、基线微生物组组成和益生菌反应性之间的复杂相互作用导致治疗反应存在显著个体差异，提示个性化策略的必要性，但预测益生菌反应的生物标志物尚未建立。安全性方面，益生菌在HS患者中的长期安全性数据有限，尤其是免疫功能低下人群，存在细菌易位甚至败血症的罕见风险，对肠道微生物组生态的长期影响尚未完全了解，包括抗生素耐药性促进的风险。益生菌与HS中使用的抗生素疗法之间的相互作用尚不明确。未来研究应优先设计良好的随机对照试验，评估HS患者中特定益生菌干预，包括标准化制剂、治疗持续时间、剂量策略和有临床意义的结局指标，并整合多组学方法（宏基因组学、代谢组学、转录组学、蛋白质组学）以阐明菌群失调、免疫激活与HS进展之间的机制关系。个性化医学方法（基于微生物组分析、遗传背景、临床表型和生物标志物）以及人工智能整合可能加速预测治疗反应的微生物特征识别。下一代益生菌补充剂和工程细菌的开发将提供新的治疗机会。将微生物组靶向干预与饮食调整和常规HS疗法相结合的策略可能最终证明比单独补充益生菌更有效，但整合方法目前仍需谨慎解释，因为它们在循证皮肤病学实践中尚未得到充分验证。在临床实践考虑方面，目前没有足够证据推荐将益生菌补充作为HS常规管理的一部分。当考虑益生菌作为辅助干预时，含有乳酸杆菌Lactobacillus和双歧杆菌Bifidobacterium菌种的制剂在炎症性皮肤病（尤其是特应性皮炎和银屑病）中研究最广泛，但其在HS中的疗效尚未证实。饮食咨询应鼓励抗炎饮食模式、足够纤维摄入以促进SCFA产生，并避免西方饮食。监测策略应包括疾病活动性临床评估、生活质量测量、炎症细胞因子和代谢生物标志物。

最后，在结论部分，作者总结道，HS越来越被认为是与皮肤和肠道微生物组改变相关的复杂炎症性疾病。肠道-皮肤轴提供了将肠道菌群失调、免疫失调、微生物代谢产物和慢性皮肤炎症联系起来的生物学上合理的框架。益生菌具有免疫调节、抗炎和屏障支持特性，理论上可能影响HS涉及的多种致病通路。然而，当前证据仍处于初步阶段且主要是关联性的，大多数研究集中于微生物组特征描述、机制假设或从相关炎症性疾病（如银屑病、特应性皮炎、红斑痤疮和炎症性肠病）的外推，缺乏直接评估HS患者益生菌干预的临床证据，现有研究受方法学异质性、样本量小和缺乏标准化方案的限制。因此，尚不能确定益生菌在HS中的疗效、安全性和临床效用。未来研究应优先进行随机对照试验、标准化微生物组分析、生物标志物发现和个性化治疗方法，以更好地阐明微生物组调节在HS管理中的作用。在更强证据出现之前，益生菌应被视为研究性辅助手段而非既定治疗干预。