《PSYCHO-ONCOLOGY》：Longitudinal Associations Between Inflammatory Markers at 12-Months and Three Core Symptoms of Depression at 12- and 24-Months After Colorectal Cancer Diagnosis: Results From the Population-Based PROFILES Registry
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目的：抑郁是一种异质性构念，包含不同的症状域，包括动机性快感缺失（motivational anhedonia）、消费性快感缺失（consummatory anhedonia）和负性情感（negative affect），常见于结直肠癌（Colorectal
目的：抑郁是一种异质性构念，包含不同的症状域，包括动机性快感缺失（motivational anhedonia）、消费性快感缺失（consummatory anhedonia）和负性情感（negative affect），常见于结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）幸存者。炎症被认为与抑郁有关，但其与CRC幸存者特定抑郁症状域的关联尚未得到充分表征。方法：CRC患者（n = 497）在诊断后12和24个月完成评估抑郁症状的问卷：动机性快感缺失（多维疲劳量表 Multidimensional Fatigue Inventory）、消费性快感缺失（医院焦虑抑郁量表-抑郁亚量表 Hospital Anxiety and Depression Scale–depression）、负性情感（EORTC QLQ-C30情感功能亚量表）。研究人员采用线性混合模型（linear mixed models）检验12个月时的11种炎症标志物（CRP, IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17A, IL-22, IFN-γ, sTNFRI, 和 sTNFRII）与12及24个月时抑郁症状的关联。结果：IL-1β（Est = 0.089, p = 0.003）和IFN-γ（Est = 0.067, p = 0.001）随时间与更多的消费性快感缺失症状相关，并发现微小的sTNFRI × 时间交互作用（Est = 0.000, p = 0.007）。负性情感与IL-1β（Est = ?0.496, p < 0.001）、IFN-γ（Est = ?0.354, p < 0.001）和sTNFRI（Est = ?0.003, p < 0.001）相关。在动机性快感缺失方面观察到显著的IL-1α × 时间交互作用（Est = 0.250, p = 0.038）。结论：最一致的是IL-1β、IFN-γ和sTNFRI与CRC幸存者更严重的消费性快感缺失和更多负性情感相关。此外，动机性快感缺失和消费性快感缺失的炎症相关因子（IL-1α和sTNFRI）随时间变化。这些发现表明选定的炎症通路可能在结直肠癌幸存期间促成特定的抑郁症状域。鉴于分析的探索性质，在得出临床意义之前需要在独立队列中进行复制。
研究背景方面，抑郁在结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）患者中高度流行，依据DSM-5诊断标准，抑郁由三个核心症状域构成：缺乏兴趣（动机性快感缺失，motivational anhedonia）、缺乏愉悦或正性情感（消费性快感缺失，consummatory anhedonia）以及负性情感（negative affect）的存在如悲伤、担忧、绝望。近期研究在一般癌症患者及CRC患者中均支持这一区分。尽管肿瘤学研究仍较少将抑郁作为异质构念处理，但日益关注单独考察抑郁症状而非将其视为单一综合征。先前研究显示CRC患者抑郁各域的轨迹依赖疾病阶段，诊断时三域水平均高，12个月后恢复并在此后一年大致稳定，这与描述诊断或急性治疗期后12个月内抑郁症状恢复的文献一致。研究人员专门聚焦这三域因其代表DSM-5定义的抑郁障碍核心维度，且证据表明各症状域在生物相关性与纵向轨迹上不同，分别探究比研究单一同质构念更具机制洞察。不同抑郁症状可能有不同病因与神经生物学基础，需量身定制治疗。炎症尤其是促炎细胞因子升高被认为可能促成抑郁症状，普通人群与癌症患者中均有证据支持炎症与抑郁症状关联。多数肿瘤学研究未区分核心抑郁症状域与炎症的关系，普通人群研究提示快感缺失（即缺乏兴趣与/或愉悦）而非负性情感可能与炎症关联最强，一种解释是炎症诱导快感缺失作为“疾病行为”一部分以促进生存。理解癌症患者中炎症与分化核心抑郁域的关系重要，可识别特定高抑郁症状风险患者并指导干预开发。这三个症状域虽概念源于DSM-5，但无单一问卷专为肿瘤人群测量动机性快感缺失、消费性快感缺失和负性情感作为分离构念而开发，因此本研究用最接近其潜在心理构念的验证症状量表操作化这些域，文中术语指操作化症状域而非纯粹诊断实体。目前缺乏对癌症幸存期间炎症与抑郁症状域关联的具体认识，而此认识重要因为抑郁症状与急性炎症在急性癌（治疗）期后通常已稳定，本研究考察诊断后12至24个月期间此关联以评估急性（治疗）期后的关系。本研究旨在：（1）考察诊断后12至24个月三种抑郁核心症状水平与进程；（2）探究12个月炎症与诊断后12及24个月这三种抑郁核心症状的关联。基于既往研究假设促炎细胞因子在诊断后12至24个月与快感缺失呈更强正相关，与负性情感关联较弱。分析考虑临床因素即合并症、肿瘤类型、分期、治疗类型（化疗和/或放疗已知致炎）。该研究发表在《PSYCHO-ONCOLOGY》。
研究人员开展的研究基于PROCORE前瞻性人群基础队列，纳入2016年1月至2019年1月荷兰四家医院新诊断CRC成人患者，排除恶性史（非黑色素瘤皮肤癌除外）、严重认知受限、无法荷语填问卷者，最终分析497例。数据通过PROFILES注册库收集，关联荷兰癌症注册库（Netherlands Cancer Registry, NCR）获取临床数据。炎症标志物为12个月时血浆11种：C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）、白细胞介素（Interleukin, IL）-1α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-17A、IL-22、干扰素γ（Interferon gamma, IFN-γ）、肿瘤坏死因子α（Tumor Necrosis Factor-alpha, TNF-α）可溶性受体1和2（soluble Tumor Necrosis Factor Receptors I and II, sTNFRI、sTNFRII），用定制化磁珠多重免疫分析法在Luminex 200平台定量。抑郁症状用多维疲劳量表（Multidimensional Fatigue Inventory, MFI）减动机亚量表操作化动机性快感缺失，医院焦虑抑郁量表-抑郁亚量表（Hospital Anxiety and Depression Scale–depression, HADS-D）操作化消费性快感缺失，EORTC QLQ-C30情感功能亚量表操作化负性情感。统计用线性混合模型（linear mixed models）最大似然估计与非结构化协方差矩阵，两水平结构（时间层与患者层），加入11种炎症标志物分别与时间交互项，调整社会人口与临床变量，炎症标志物对数转换，检测限下值多重插补，p≤0.05不校正多重检验，用SPSS 24分析。
研究结果部分，3.1 Sensitivity Analyses of Potential Pre-Analytical Influences 研究人员在主要分析前评估咖啡因摄入、流感疫苗接种、体力活动等瞬时分析前因素对炎症标志物浓度的影响，初始关联变量经敏感性分析，排除少数影响观察值后关联消失，故未保留于主要模型。3.2 Sociodemographic and Clinical Characteristics 共纳入497例，男291例（60.8%），多为结肠癌（70.8%）和III期（37.8%），均手术，多数（61%）无辅助治疗，描述社会人口与临床特征分布。3.3 Depressive Symptoms and Inflammatory Markers 表2呈12个月炎症标志物和12及24个月抑郁症状均值，组水平抑郁症状两时点稳定。3.3.1 Motivational Anhedonia 无条件模型组内相关系数（Intraclass Correlation Coefficients, ICCs）显示65%方差归因于人之间差异，35%为时间内波动；时间未显著关联动机性快感缺失（Est = ?0.18, SE = 0.17, p = 0.29）；各炎症标志物平均无显著关联；含时间×IL-1α交互项的模型中交互显著（Est = 0.250, SE = 0.119, p = 0.038）。3.3.2 Consummatory Anhedonia ICCs显示70%方差为人间差异，30%为时间内波动；时间显著关联消费性快感缺失（Est = ?0.59, SE = 0.15, p < 0.001），24个月评分高于12个月；调整后IL-1β（Est = 0.089, SE = 0.029, p = 0.003）和IFN-γ（Est = 0.067, SE = 0.023, p = 0.001）正向关联消费性快感缺失；无交互项时sTNFRI不显著，加入时间×sTNFRI交互后显著（Est = 0.000, SE = 0.000, p = 0.007）效应极小。3.3.3 Negative Affect ICCs显示61%方差为人间差异，39%为时间内波动；时间未显著关联负性情感；调整后IFN-γ（Est = ?0.354, SE = 0.101, p < 0.001）、IL-1β（Est = ?0.496, SE = 0.126, p < 0.001）、sTNFRI（Est = ?0.003, SE = 0.001, p < 0.001）显著关联负性情感。
讨论部分总结，本前瞻性研究调查CRC诊断后12至24个月炎症标志物与核心抑郁症状关联，IL-1β和IFN-γ升高关联更高消费性快感缺失（缺乏正性情感）和负性情感（感到抑郁、易怒、紧张、担忧）；sTNFRI（TNF-α代理）关联负性情感，IL-α和sTNFRI分别显示与动机性快感缺失和消费性快感缺失的时间依赖性关联，支持炎症在幸存过程中可能不同关联于特异抑郁症状维度的观点，关联仅见于部分标志物而非所有（如CRP和IL-6不显著），反映炎症信号复杂性而非泛化炎症表型，因未校正多重检验不能排除偶然，结果为探索性需独立队列复制；既往荟萃分析强调IL-6和CRP最一致，差异可能缘于文献侧重少数标志物致阳性过度代表。结果与文献一致，IL-1β和TNF-α是临床人群重性抑郁症状最稳健炎症生物标志物，机制上这些细胞因子激活p38 MAP激酶信号上调血清素和去甲肾上腺素再摄取转运体减少突触单胺可用性；促炎细胞因子尤其IFN-γ和TNF-α诱导吲哚胺2,3-双加氧酶（indoleamine-2,3-dioxygenase, IDO）使色氨酸池转向犬尿氨酸通路，下游代谢物具神经活性和神经毒性促情绪紊乱，IFN-γ关联抑郁符合其驱动IDO介导色氨酸耗竭和干扰多巴胺能神经传递的双重能力。有趣的是炎症未关联动机性快感缺失，与既往炎症关联疾病行为相反，而符合近期炎症参与非疾病相关行为研究，可能因测量在幸存期（治疗后12至24个月）而非急性治疗期疾病行为最显著时。研究局限性包括观察设计不能因果推断、炎症标志物仅两时点可能漏治中或早期短暂峰值、抑郁域用自报告问卷为操作化代理而非纯粹构念、残杂混杂如合并用药体力活动睡眠未系统记录、单独分析各标志物而非复合或网络聚类可能低估免疫互作。优势包括近500例多中心增强效能与外效度、细分抑郁三域而非单一得分、中心化高敏多重法测罕见介质如sTNFR1/2和IFN-γ（sTNFR1血清稳定性优于TNF-α提供更可靠TNF轴指数）、多水平模型捕捉人与时间内变异。临床意义方面，12个月炎症活动一致关联幸存期抑郁情感成分，IFN-γ和IL-1β稳健关联随访中更多消费性快感缺失，二者加sTNFR1关联更差情感功能（更多负性情感）；特定症状维有时间依赖关联：IL-α差异关联12至24个月动机性快感缺失，sTNFR1与消费性快感缺失时间交互微小显著；症状进程各异，消费性快感缺失12至24个月增加，另两域相对稳定；因探索设计与全面板不一致关联尚不能即刻临床转化，需复制与机制研究方可考虑抗炎辅助干预；治疗类型作调整变量但既往放化疗残留生物效应可能影响炎症标志物；聚焦症状域而非总抑郁严重度，未来比较域特异性模型与总得分可确定症状特异分析是否增生物洞察。
结论部分翻译：总之，选定的炎症生物标志物在结直肠癌幸存期间与特定抑郁症状域相关。然而这些关联并非在所有炎症标志物中一致观察到，因此应解释为探索性的。未来需要重复免疫评估、专用症状测量和独立复制队列的研究，才能就炎症特异性抑郁症状谱得出确切结论。不过我们的发现似乎表明炎症信号传导可能关联癌症幸存中不同的抑郁症状维度。这些结果推动未来用重复免疫与症状评估的纵向研究以澄清时间顺序并评估靶向抗炎辅助心理社会护理。
