《Journal of Neuroendocrinology》：Prenatal stress alters offspring neurovascular, autonomic, and immune development in animal models of neuropsychiatric and cardiometabolic disorders
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发育编程（developmental programming）是胎儿/新生儿对母体环境信号的永久性适应，是许多成人生理和精神疾病的基础。由合成糖皮质激素地塞米松（dexamethasone, DEX）诱导的产前应激已被证明可增加焦虑样和抑郁样行为，并导致成年雌
发育编程（developmental programming）是胎儿/新生儿对母体环境信号的永久性适应，是许多成人生理和精神疾病的基础。由合成糖皮质激素地塞米松（dexamethasone, DEX）诱导的产前应激已被证明可增加焦虑样和抑郁样行为，并导致成年雌性后代对压力的神经内分泌和自主神经系统（autonomic nervous system, ANS）反应过度活跃。产前应激源还可引起母体免疫激活（maternal immune activation, MIA），影响情绪/压力回路，并编程神经发育。参与分子免疫信号的一种方式是激活Toll样受体（toll-like receptors, TLRs）。在妊娠期暴露于脂多糖（lipopolysaccharide, LPS; TLR4）、聚肌胞苷酸（poly I:C; TLR3）以及最近发现的TLR7激动剂雷西莫特（resiquimod, RQ）或咪喹莫特（imiquimod, IMQ）后，观察到发育变化。研究已确定ANS功能的变化可能与下丘脑室旁核（paraventricular nucleus of the hypothalamus, PVN）的血脑屏障（blood–brain barrier, BBB）变化相关，这些变化与胎儿编程后出现的焦虑/抑郁样行为同时发生。这些成年功能障碍是产前应激源的后果，可能具有与PVN与脑干关键ANS中枢之间通讯失调相关的共同潜在机制。人类研究表明，脑干位点可能是ANS调节的重要中枢，可被靶向以减轻成人重度抑郁症（major depressive disorder, MDD）症状。此外，数据表明，PVN和脑干自主神经核中的选择性免疫和BBB特征是未来研究的关键靶点，这与免疫信号在精神疾病发展和表达中起主要作用的假设一致。本综述的总体目标是概述产前应激源（主要是合成糖皮质激素暴露和MIA）通过细胞和生理途径，产生与生理和精神疾病相关的成年行为和ANS功能的长期、性别偏向编程。
1 引言
产前母体应激可影响后代发育并对其长期健康产生效应。流行病学和实验研究将产前暴露于激活肾上腺（如糖皮质激素过量分泌）或免疫来源（如细胞因子分泌）反应机制的应激源，与神经精神及心血管疾病风险的增加（具有性别特异性）联系起来。例如，暴露于产前应激的女性患重度抑郁症（MDD）的可能性约为两倍，而男性则表现出对心血管疾病（CVD）、自闭症谱系障碍和精神分裂症的更高易感性。这与生物医学研究中的性别差距相结合，限制了对发育应激源如何差异性地编程男性和女性生理及疾病风险的理解。动物模型对进一步阐明这些机制至关重要。糖皮质激素模型利用地塞米松（DEX）来研究糖皮质激素升高的发育效应，而母体免疫激活（MIA）模型则用于研究胎儿暴露于分泌性（偶尔为细胞性）免疫信号的长期后果。尽管模型多样，但连接产前应激源与后代长期健康结局的潜在细胞和分子途径仍留下许多未解问题。本综述聚焦于产前应激源（主要通过MIA或合成糖皮质激素暴露（即DEX）建模）如何编程后代对疾病的长期、性别二态性易感性。研究人员强调趋同证据：（1）下丘脑室旁核（PVN）血管通透性增加与行为变化的出现是产前应激的关键结局；（2）应激依赖性编程显著改变自主神经系统（ANS）功能/平衡；（3）细胞因子以胶质细胞依赖性方式激活ANS整合位点内易受产前编程影响的神经元。这些发现共同提供了神经血管、自主神经和免疫过程之间的机制联系，指向暴露于不同妊娠期应激源母体的后代发育编程的性别特异性途径。
1.1 成人疾病的发育起源
许多复杂多因素疾病和障碍具有可疑的胎儿起源，越来越多的证据表明这些效应在男性和女性后代之间通常不同。显示出生体重与成人冠状动脉疾病死亡率之间呈反比的流行病学研究推动了这一胎儿起源假说的兴起，该假说已被多次重复。胎儿起源假说演变为健康与疾病发育起源（DOHaD）假说，该假说假设不同的产前应激源在妊娠任何时间点影响母体状况，从而影响后代的健康结局。产前应激的选择性模型包括MIA和合成糖皮质激素暴露。这些产前应激源的一个常见后果是分子免疫信号的改变。针对这些产前应激源做出的宫内适应可能影响后代在成年期对疾病和障碍的易感性。事实上，许多慢性成人疾病中观察到性别差异，包括MDD、高血压、心血管疾病（CVD）、肥胖和代谢综合征。此外，产前应激和/或炎症信号可导致宫内生长迟缓，从而增加慢性疾病风险。本综述根植于开创性研究的历史，这些研究确定了产前应激和性类固醇编程的后果。
1.2 母体免疫激活与发育编程
母体免疫信号的激活与神经内分泌应激反应调节的神经发育变化有关，增加了后代对障碍的易感性。证据表明对后代脑区（如皮层、海马、下丘脑和脑干）有优先影响，这些区域对认知、应激调节和应激相关行为至关重要。母体免疫信号影响后代脑区的多种细胞过程，包括神经发生、细胞迁移、回路形成、细胞死亡和命运特化。受影响的细胞类型包括神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞和内皮细胞，表明神经和血管完整性（如血脑屏障（BBB））的变化。其他研究将母体免疫信号与脑外与ANS和心血管功能相关的结构变化（包括心脏、肠道和肝脏）联系起来，突显了对胎儿发育的广泛影响以及对后期健康结局的潜在影响。当前研究强调母体免疫信号对胎儿发育的性别选择性影响，这可能导致神经精神疾病的性别选择性风险。这些差异被认为受性别特异性免疫反应的影响，其中女性通常表现出比男性更强的先天性和适应性免疫活动，从而更有效地清除病原体。然而，证据也表明这种增强的免疫反应可能与自身免疫性疾病相关，后者在女性中更常见。理解性别差异对于阐明在发育过程中导致男性和女性之间观察到的不同易感性的潜在细胞和分子机制至关重要。一种广泛用于研究这些发育过程的方法是MIA，它模拟产前免疫信号（如白细胞介素（IL）-6）如何塑造后代的神经发育和行为。同时，使用DEX的合成糖皮质激素模型提供了影响细胞因子-糖皮质激素相互作用（有时是矛盾的）的额外手段，从而塑造胎儿的应激和免疫反应。
2 产前应激源与炎症暴露
2.1 糖皮质激素模型
几种母体应激模型强调由下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴激活引起的内源性糖皮质激素升高。这些范式通常利用重复或慢性社会心理应激来诱导整个妊娠期母体皮质酮（CORT）的持续升高。这些应激源的例子包括社交失败、昼夜节律紊乱、噪音应激、食物限制、束缚应激和捕食者气味暴露。在这些例子中，产前暴露于升高的内源性糖皮质激素与后代的显著且持久的影响一致相关，这些影响取决于应激时机、持续时间和后代性别。总的来说，应激源引发协调的多系统反应，包括自主神经、代谢和免疫改变，捕捉了体内应激相关糖皮质激素暴露的复杂性。然而，应激强度、时机和个体反应性的可变性可能使对胎儿暴露的解释复杂化。为了解决这些局限性，合成糖皮质激素模型（如DEX）已被用于更直接地研究产前糖皮质激素的后果，通过隔离糖皮质激素对后代发育的特异性效应。
2.2 地塞米松
地塞米松（DEX）或其差向异构体倍他米松是合成糖皮质激素，常用于早产前加速肺成熟。DEX在很大程度上对11β-羟基类固醇脱氢酶（11β-HSD）的代谢具有抗性，并能穿过胎盘屏障，但胎盘11β-HSD活性仍能以性别特异性方式调节胎儿糖皮质激素暴露，并影响后代对产前应激的反应。生理上，全身性应激导致下丘脑释放促肾上腺皮质激素释放激素（CRH），触发垂体促肾上腺皮质激素（ACTH）释放以到达远端肾上腺。随之而来的肾上腺合成和分泌糖皮质激素产生对下丘脑和垂体的负反馈，降低对应激源的反应。尽管DEX并未在传统社会心理或生理意义上重现产前应激，但它已被用于评估产前糖皮质激素过度暴露对后代发育的后果。本综述将讨论母体DEX暴露对成年后代的影响。
2.3 母体免疫激活模型
母体免疫激活（MIA）已通过多种涉及激活Toll样受体（TLRs）的策略实现。TLRs在先天免疫系统中发挥关键作用，通过识别病原体相关分子模式（PAMPs）并触发下游炎症细胞因子释放到外周循环中。在妊娠动物中，免疫反应级联导致胎盘先天免疫激活，并可能影响胎儿发育及后代的后续健康。MIA模型已被用于评估神经精神疾病风险。这类研究利用不同的TLR激动剂，以独特的性别选择性方式影响后代，包括神经回路和行为结局的编程，这可能有助于精神疾病中的性别偏向病理。
几种啮齿动物模型说明了母体免疫反应对后代的影响。本综述中强调的一些模型涉及使用细菌来源的合成或纯化化合物，或模拟病毒RNA/DNA的合成核酸聚合物，来刺激选择性TLRs。这些模拟物包括细菌脂多糖（LPS）、双链RNA病毒模拟物聚肌苷酸:聚胞苷酸（poly I:C），以及TLR7/8的小分子激动剂雷西莫特（RQ）和咪喹莫特（IMQ）。LPS是TLR4的激动剂，而poly I:C是TLR3的激动剂。RQ和IMQ都是TLR7的激动剂，TLR7是一个跨物种高度保守的受体。TLR7信号通路在啮齿动物和人类之间相似，并涉及自身免疫。与人类神经精神疾病相关的一些病毒（如流感）是单链RNA结构，可激活TLR7。虽然TLR激动剂诱导免疫反应，但它们不会像活病原体那样复制或持续存在。因此，这些刺激物驱动显著的细胞因子反应并影响胎儿发育，而无需伴随活动性感染（如病原体复制和胎儿感染）的额外因素。
2.4 雷西莫特
TLR7/8信号通路与人类自身免疫疾病密切相关。流行病学研究显示母体自身免疫疾病和感染与精神/情绪障碍之间存在正相关。与此一致，啮齿动物研究表明TLR7/8的激活导致单核细胞、T细胞、B细胞和巨噬细胞进入大脑增加，产生应激相关行为表型。慢性暴露于TLR7/8激动剂也升高抗核抗体水平，表明自身免疫病理和免疫失调。相反，小鼠中TLR7的基因缺失可减轻自身免疫疾病进展，提示过度TLR7激活可能增加对神经免疫疾病的易感性。尽管TLR7/8信号在宿主免疫反应中的作用已被研究，但其在神经发育和更广泛发育结局（如行为）中的作用最近才被探索。许多与人类神经精神疾病相关的病毒（如SARS-CoV-2、流感）是单链RNA病毒，可激活TLR7，使得该受体与MIA特别相关。
广义上，MIA诱导强烈的母体和胎儿炎症反应，其特征为细胞因子和趋化因子谱的改变。由RQ诱导的母体免疫信号的效应可能由这些谱介导。因此，RQ可能特别适合研究MIA中的性别差异，因为它引发类似于应激人类的细胞因子反应。此外，TLR7基因位于X染色体上并逃避X失活，从而为MIA效应中性别差异的发展提供了潜在机制。凭借其X连锁过表达，该通路可能为母体应激条件下后代性别选择性障碍的风险增加提供一个独特的窗口。本综述将讨论母体RQ暴露对成年后代的影响。
2.5 复杂母体炎症状态
除糖皮质激素和MIA范式外，其他几种母体条件的特征是由免疫、代谢、血管和内分泌紊乱相互作用引起的持续炎症。母体肥胖、改变饮食（如不同脂肪或卡路里含量）和先兆子痫是突出的例子。与在定义时间点实验性诱导免疫信号的典型MIA模型不同，这些条件代表了长期炎症状态。重要的是，母体肥胖和先兆子痫均已被证实对后代神经内分泌调节、自主神经和心血管功能、代谢健康以及神经行为结局有显著的长期影响。尽管机制复杂，但这些模型有效捕捉了更接近常见人类妊娠并发症的炎症暴露。
3 产前应激源及对中枢神经系统的影响
3.1 下丘脑-垂体-肾上腺轴
HPA轴是一个受多种反馈机制调节的神经内分泌回路。在最高水平，位于下丘脑PVN内的神经元合成并释放下丘脑释放激素，包括CRH和精氨酸加压素（AVP），进入正中隆突以调节垂体前叶释放ACTH。随后肾上腺的激活导致糖皮质激素应激激素的产生和释放，这些激素通过调节广泛的生理功能（包括对应激的行为、心血管、代谢和免疫反应）对维持稳态至关重要。PVN中的神经元是HPA轴和神经内分泌应激反应的中枢调节器。作为一个整合枢纽，PVN神经元处理来自外部刺激和多个脑区的输入，以协调下游生理和自主神经输出。这些反应使生物体能够适应变化的环境需求，同时维持稳态。证据表明PVN的结构和功能存在性别差异。形态学上，这些包括神经元连接以及糖皮质激素受体和性腺类固醇受体（如雌激素受体α、雌激素受体β、雄激素受体）表达的差异。功能上，这些差异有助于HPA应激轴和应激相关病理的性别特异性调节。研究表明，新生儿期PVN的性别分化受早期性腺激素暴露的影响。PVN回路的这种早期编程可能是神经发育障碍性别特异性易感性的基础。
PVN还包含调节脑干和脊髓介导的ANS反应的前自主神经元。这些包括延髓头端腹外侧区（RVLM），一个交感（SYM）运动核，以及孤束核（NTS）。NTS是一个副交感（PS）中继站，接收内脏传入信号并中继到前脑核团和脑干PS运动核和/或SYM RVLM。识别由产前应激源以性别选择性方式编程的分子参与者，将有助于确定未来的治疗方法。
3.2 产前应激对室旁核的影响
PVN发育不当会改变HPA轴调节，增加后期生活中对应激相关障碍的易感性。许多研究表明，产前应激可以通过改变其细胞群体的结构和功能来塑造PVN的发育，机制包括胎儿暴露于母体或外源性糖皮质激素、免疫信号及其他不良宫内条件的升高。这些干扰影响关键过程，如PVN中神经内分泌细胞群体（如CRH、AVP和催产素）的分化，以及建立适当的反馈机制以调节HPA轴反应性。这包括CRH的更大中枢合成和释放、与PVN有投射联系的脑区（如海马、中央杏仁核和前额叶皮层）中CRH受体（CRHR1和CRHR2）的变异，以及糖皮质激素（人类中为皮质醇，大鼠和小鼠中为CORT）的更多外周分泌。例如，在暴露于产前应激的母鼠的成年雄性后代中测量到更高的PVN CRH水平，表明下丘脑CRH调节受损。其他工作显示，注射RQ的母鼠的成年后代在急性束缚应激后表现出糖皮质激素升高。此类数据表明HPA轴功能亢进和负反馈受损，响应于胎儿暴露于产前免疫应激。这些发现与其他研究一致，显示胎儿暴露于外源性糖皮质激素（如DEX）或母体营养应激（如母体高脂饮食）同样在急性应激后导致HPA轴功能受损。这些研究强调了产前应激对PVN发育的影响以及对应激调节的长期后果。
3.3 PVN中的血管通透性与行为相关性
产前应激可改变PVN的非神经方面，包括BBB，导致神经内分泌功能和健康的持久影响。尽管已研究产前应激对BBB发育的影响，但大多数研究集中在皮层、小脑或海马区域。对PVN的关注较少，尽管其具有独特的血液供应。PVN的血管密度是邻近区域的3至5倍。PVN可能代表应激相关疾病病因学中的一个解剖学和功能关键位点。BBB保护PVN和更广泛的中枢神经系统（CNS）免受有害循环毒素的侵害，同时允许必需营养物质的选择性通过。BBB完整性由多种细胞类型之间的紧密连接维持，包括内皮细胞之间的紧密连接、星形胶质细胞终足和周细胞。该屏障通过专门的跨细胞或旁细胞机制允许必需分子进入大脑，并阻止有害物质进入。星形胶质细胞通过围绕毛细血管的终足延伸为BBB提供额外支持，周细胞进一步增强屏障，加强结构完整性，同时调节毛细血管血流和营养输送。PVN BBB在胎儿期发育，小鼠大约在胚胎第9.5天（人类约4-7妊娠周）开始血管化，并持续成熟至出生后。产前和产后发育期间的不当编程会损害BBB完整性，增加外周毒素和免疫成分渗透到CNS（如炎症T细胞）的风险。产前应激和免疫激活（如由于应激、病毒或细菌感染导致的细胞因子升高）可扰乱PVN BBB形成，导致完整性和结构减弱。此类改变与神经精神疾病（如MDD和自闭症谱系障碍等）的易感性增加有关。在人类中，证据将BBB破坏与MDD及其他神经系统疾病联系起来。这些关联由内皮细胞间紧密连接减少和围绕毛细血管内皮细胞的星形胶质细胞形态改变驱动。一项临床影像学研究表明，产前细胞因子失调可能与成年后代应激反应回路的长期异常有关。下丘脑（PVN所在位置）及其与海马的连接受到显著影响，具有性别特异性效应并持续到成年期。一系列研究表明，产前应激与幼年小鼠PVN中血管密度降低和成年期渗漏增加相关。这些结构变化与成年期更多的抑郁样行为相伴随，表明PVN中BBB完整性与行为表型出现之间存在潜在关系。补充性动物研究显示，产前糖皮质激素破坏绵羊内皮紧密连接表达，改变小鼠脑血管结构和形态，并减少小鼠中星形胶质细胞终足对血管的覆盖。认识到PVN血管系统的独特密度作为应激调节中枢的核心组成部分，可能对指导未来研究至关重要。关于产前应激在性别依赖性背景下编程PVN BBB发育的细胞和分子机制，存在关键知识空白。确定神经血管变化如何转化为神经内分泌应激反应及相关行为或疾病结局的长期编程，将是确定减轻甚至预防产前应激对应激相关障碍影响的新治疗策略的关键步骤。
4 产前应激源及对自主神经系统的影响
4.1 自主神经系统功能的产前编程
ANS是周围神经系统的一个不自主组成部分，支配多个内脏器官。ANS在确保重要身体功能方面发挥基础性作用，并允许快速适应变化条件以维持稳态。ANS由两个主要部分组成：副交感神经系统（PNS）和交感神经系统（SNS）。PNS是一个恢复系统，功能是保存能量，传统上被认为是“休息和消化”反应。SNS功能是动员身体活动，传统上被认为是“战斗或逃跑”反应。ANS的功能本质上是性别依赖的。性激素显著影响ANS与多个生理系统之间的关系。例如，雌激素是交感抑制性的，而孕酮是交感兴奋性的，意味着这些激素的水平对女性SNS有直接影响。ANS发育的破坏以及随后的ANS功能障碍，可能对后代产生持久影响。产前应激可导致后代ANS功能障碍，提供一个发育途径，通过该途径早期生命扰动使后代易患长期疾病风险。PNS和SNS激活之间的不平衡部分表征了由于产前扰动导致的后代性别选择性ANS功能障碍。先前探索疾病风险因素的研究表明，胎儿逆境影响发育中的大脑，使HPA轴失调并改变成年期的ANS功能。例如，低水平产前酒精暴露作为产前应激源已被证明可改变人类ANS调节，表现为HPA轴发育异常，进一步由心率变异性（HRV）高频成分的异常指示。HRV是相邻心跳之间时间间隔的变化。HRV由几个频谱成分组成，其中高频成分对应PNS活动，低频成分反映PNS和SNS调节。另一项研究发现，产前暴露于LPS通过PVN肾素-血管紧张素系统过度激活和SNS过度活跃编程大鼠后代高血压。大鼠中LPS诱导的MIA进一步显示增加酪氨酸羟化酶磷酸化和活性（即增强SNS活动），导致更大的呼吸反应（即增加ANS唤醒），并升高焦虑样行为。综合来看，这些结果表明MIA诱导ANS和HPA轴失调，两者都导致成年期焦虑样表型，突显了母体免疫环境对后代应激和自主神经系统发育的持久影响。根据产前应激的类型，可能在静息状态下检测不到功能障碍。一项研究发现，人类中普遍的产前母体社会心理应激并未失调青春期前后代在静息时的ANS平衡。另一项人类研究确定，产前暴露于母体生活应激源和抑郁与任何基线HRV指标的变化无关。在另一项人类研究中，妊娠期母体肥胖、胰岛素抵抗和炎症在基础条件下评估时，与胎儿心脏ANS发育的变化无关。相比之下，成年期受到刺激的产前应激大鼠增加了肾上腺皮质应激反应性、破坏了心率（HR）并增加了肾上腺重量。这表明产前应激可能增加成年期遭受损伤后病理生理结局的易感性。其他工作聚焦于产前过度合成糖皮质激素暴露（DEX）对成年后代ANS功能的影响。一项使用大鼠的研究表明，产前DEX暴露改变了ANS功能，表现为对压力的HR和血压（BP）反应夸大以及HRV降低。具体而言，妊娠晚期暴露于合成糖皮质激素DEX改变了ANS功能，其特征为HRV高频成分减少以及HR和BP对束缚的反应夸大。在这种情况下，产前DEX暴露导致迷走神经张力退出，表明交感迷走平衡发生改变，尤其在雌性中。产前DEX暴露的雌性偏向后果可能表明，在控制ANS功能的中枢回路中，对产前应激的长期性别选择性改变。SNS反应的改变进一步得到另一项大鼠研究的支持，该研究表明妊娠最后一周的产前DEX导致后代出生体重降低、成年期基础BP降低以及应激诱导的高血压表型。过量的产前糖皮质激素暴露已被证明会改变胎儿脑神经递质系统和转录过程，导致后代HPA轴活性和脑形态的永久性改变。总体而言，动物研究显示长期行为改变、BP升高和葡萄糖耐量降低，强调了考虑过量产前糖皮质激素暴露对后代的持久发育和健康后果的必要性。已有假设认为，胎盘作为母体与胎儿环境之间的关键界面，介导糖皮质激素的效应并影响后代结局。证据表明，过量的产前糖皮质激素暴露破坏HPA轴和ANS调节，从而增加后代后期生活中对应激相关和心代谢障碍的易感性。
4.2 ANS功能障碍对长期健康风险的影响
ANS功能障碍可能是早期生命扰动与心血管、代谢和精神疾病终生风险升高之间的关键联系。SNS和PNS的失衡损害心血管稳定性、代谢稳态和神经内分泌调节。HRV降低（指示自主神经失调）在心血管和神经精神疾病中明显。这种ANS失衡的存在可能预测多种不良代谢健康结局（如CVD的发展）和早期死亡率。被诊断患有精神疾病（包括创伤后应激综合征、精神分裂症和焦虑症）的患者通常表现出ANS失衡（即HRV降低），并伴有心源性猝死风险增加。这种相关性突出了ANS功能障碍可同时与多种疾病状态相关联的观点。例如，ANS功能障碍在诊断为MDD的患者以及CVD风险升高的患者中一致存在。因此，已有假设认为ANS功能障碍是产前应激与慢性疾病出现之间的机制联系。产前应激对成年后代ANS功能障碍的编程可能提供一种通向生理和精神疾病风险的机制途径。
4.3 细胞因子-神经元通讯在ANS调节中的作用
近期研究强调了新兴的神经-免疫相互作用，展示了来自外周以及CNS内产生的细胞因子如何调节神经元回路和信号传导。ANS在整合和介导CNS与免疫系统之间的相互作用中发挥核心作用，最终维持生理稳态。ANS和免疫系统是应对应激源和稳态扰动的关键适应性系统。细胞因子是由外周免疫细胞（如巨噬细胞）、CNS神经元、胶质细胞（小胶质细胞和星形胶质细胞）和内皮细胞产生的信号蛋白。细胞因子在调节许多生理反应中发挥重要作用。鉴于其广泛的来源和效应，考虑它们如何在发育过程中调节ANS功能（特别是在MIA背景下）以及这种调节发生在何处，至关重要。免疫监视和信号传导发生在正常生理条件下以及疾病背景下。脑中的细胞因子已被证明可调节突触连接性、兴奋性和抑制性突触功能以及突触结构。例如，TNFα通过调节谷氨酸受体表达增加神经元兴奋性。IL-6可能具有相反效应，通过上调腺苷A1受体抑制兴奋性神经传递来减弱神经活动。由于神经元可以分泌和响应细胞因子，神经免疫信号的改变可能有助于ANS功能的破坏。这些破坏可能影响后代神经系统最初对应激源（包括免疫相关挑战）的反应方式。
5 产前应激源及对非神经元群体的影响
5.1 小胶质细胞在MIA中的作用
小胶质细胞是CNS的驻留免疫细胞，起源于卵黄囊衍生的造血干细胞，并在BBB闭合前迁移进入CNS。作为成熟细胞，小胶质细胞功能类似于巨噬细胞，清除凋亡神经元并维持CNS稳态。小胶质细胞参与整个生命过程中的免疫防御、神经发育和突触重塑。这些细胞高度动态，并表达多种神经递质、神经调节剂、神经激素和免疫配体（如损伤相关分子模式（DAMPs）和PAMPs）的受体。这种受体多样性允许小胶质细胞通过相互作用许多不同的细胞因子以及其他循环可溶性因子，参与广泛的生理过程。小胶质细胞通过TLRs识别PAMPs和DAMPs，启动可影响神经元发育和功能的促炎级联反应。小鼠、大鼠和人类的小胶质细胞表达多种TLRs及其衔接蛋白，使其成为研究免疫-神经元通讯中发育机制的极佳候选者。这一点在考虑TLR7在啮齿动物和人类小胶质细胞中类似表达时尤为相关。这种免疫信号界面在MIA背景下变得特别相关，其中妊娠期TLR激活的增加可增加细胞因子产生并影响发育中的大脑。小胶质细胞对神经发育至关重要，因为它们介导神经发生、代谢以及大脑对发育过程中免疫激活的反应。例如，一项使用LPS的多天晚期妊娠注射小鼠MIA模型发现，母体炎症导致胎儿小胶质细胞中促炎细胞因子表达增加。然后在从成年后代分离小胶质细胞后，在重新暴露于LPS后，海马小胶质细胞中脑源性神经营养因子（BDNF）（一种参与神经生长的基因）持续减少。另一项研究利用单细胞RNA测序数据集分析胚胎大脑皮层中胎盘传播病原体和与母体炎症反应相关细胞因子的受体表达，揭示了多个非神经元细胞群体。这表明小胶质细胞被启动为发育中皮层中对广泛炎症和感染性挑战的最早响应者。然后，为了确定小胶质细胞是否在母体炎症期间直接影响其他胚胎新皮层细胞类型，从集落刺激因子受体（Csf1r）缺失小鼠的体感皮层开发了单核RNA测序数据集，这些小鼠的母亲在妊娠中期（E12.5）注射了poly I:C作为MIA模型。Csf1r缺失小鼠缺乏小胶质细胞；它们具有总体正常的脑发育。该研究揭示，野生型MIA后代中迁移神经元表达Flrt1（一种编码调节神经元迁移的细胞-细胞粘附分子的基因）增加，而在Csf1r缺失小鼠中无变化。此外，在野生型MIA后代中，涉及神经元增殖、能量代谢和蛋白质分解代谢的基因广泛下调。这些研究共同显示小胶质细胞对母体炎症反应中基因表达发育变化的贡献。小胶质细胞基于其在大脑中的解剖位置而具有异质性，单一激活标志物不足以捕捉小胶质细胞状态和功能反应的全谱。在不同脑区跨脑核比较小胶质细胞，对于理解它们如何差异性地对应激源做出反应非常重要。例如，MIA导致的小胶质细胞变化已被选择性报道在海马中，其中产前poly I:C导致小鼠后代中涉及炎症和吞噬作用的基因下调。在一项包括产前和出生后免疫挑战的研究中，在内侧前额叶皮层观察到小胶质细胞耗竭和神经元兴奋性降低。三个特别关注的区域是：（1）高度血管化的PVN，因为它在MIA后代中易受渗漏增加，可能改变小胶质细胞反应；（2）脑干中的背侧迷走复合体（DVC），其中存在开窗毛细血管，允许小胶质细胞容易与可能影响自主神经信号传导的弥散性外周信号相互作用；（3）延髓头端腹外侧区，一个重要的前交感核，参与介导ANS中的应激刺激。其他值得注意的脑区是已知小胶质细胞密度高于其他区域的区域，如海马、基底节、黑质和整个大脑的其他室周器官。对这些脑区的调查将有助于确定MIA对区域迁移或跨BBB血管渗漏反应的效应程度。
5.2 星形胶质细胞在MIA中的作用
星形胶质细胞传统上被视为神经元的支持细胞。与小胶质细胞不同，星形胶质细胞由CNS中的神经上皮祖细胞发育而来，在成年动物中位置更为稳定。星形胶质细胞具有许多复杂功能，包括维持离子和水稳态、回收神经递质、BBB形成和维持、免疫信号传导以及调节神经元突触发生。随着对这些作用的理解扩展，表征产前应激下星形胶质细胞的个体功能及其与其他神经细胞（如小胶质细胞和神经元）的协同作用变得重要。星形胶质细胞通过称为星形胶质细胞增生（astrogliosis）的过程响应CNS中的损伤和疾病，该过程涉及胶质纤维酸性蛋白（GFAP）上调、细胞因子分泌，以及在某些情况下的增殖或肥大。在使用LPS的MIA模型中，几项啮齿动物研究报告了后代脑中GFAP和S100钙结合蛋白B（S100B）表达增加，以及脑脊液中的存在。然而，星形胶质细胞增生的存在与否在整个研究中并不一致，因为免疫信号的变化并不总是导致星形胶质细胞增生。在一项使用poly I:C的MIA研究中，下丘脑星形胶质细胞改变了其基因表达谱，并被招募以支持神经元代谢，而没有表现出过度活跃星形胶质细胞的典型迹象。这些发现突显了星形胶质细胞对免疫刺激的多样化反应。星形胶质细胞与小胶质细胞一样具有异质性。它们与神经元、胶质细胞和脑毛细血管的相互作用存在于一个谱系上，而非二元状态，涵盖了广泛复杂过程。星形胶质细胞对CNS内的免疫信号有反应性。与小胶质细胞类似，它们通过TLR激活响应PAMPs，导致细胞因子和趋化因子的分泌。然而，与小胶质细胞不同，星形胶质细胞对TLR7激动剂的反应不那么强烈。来自小鼠皮层的培养星形胶质细胞和小胶质细胞暴露于IMQ，结果显示小胶质细胞中炎症基因的上调显著大于星形胶质细胞。这些发现表明，胶质细胞类型可能对不同产前应激源具有不同的易感性。发育过程中胎儿暴露于DEX降低了后代PVN中星形胶质细胞的GFAP表达，反映了星形胶质细胞功能的潜在变化。该研究显示，产前应激小鼠的星形胶质细胞与PVN周围血管的接近度降低。星形胶质细胞活性降低和与血管接近度降低在随后一项使用RQ对小鼠进行MIA的研究中也被观察到，表现为PVN中GFAP面积减少以及与血管接近度降低。产前DEX和RQ都影响PVN中星形胶质细胞-血管关联的观点表明，产前应激影响BBB完整性，影响其支持细胞（如星形胶质细胞、周细胞）。在这些变化之后，神经元信号传导将受到外周信号进入CNS增加的影响。产前应激的效应可能不限于PVN的血管系统和星形胶质细胞，还可能扩展到也涉及胶质支持的其他脑区。其他参与应激和自主神经调节的脑区（如脑干中的DVC）中BBB完整性受损，可能类似地破坏发育编程并产生不同的生理结局。与PVN类似，DVC是自主神经和应激反应的关键枢纽，对DVC胶质细胞的发育扰动可能改变弥散性信号传导，对ANS功能产生广泛后果。鉴于PVN和DVC在自主神经和应激过程中的关键作用，对这些区域的损害可能导致应激相关病理和疾病风险。
5.3 非神经元细胞在其他产前应激模型中的作用
本综述的目的是考虑产前应激源如何影响后代，导致长期后果和对脑功能障碍的易感性增加。虽然本综述强调DEX和MIA模型，但其他产前应激模型产生类似结局。代谢应激源，如母体食物限制或高脂饮食，已被用于检查营养失衡如何影响脑发育。与MIA类似，母
