含补骨脂酚（Bakuchiol）与水杨酸（Salicylic Acid）的皮肤化妆品乳膏治疗中重度痤疮（Acne Vulgaris）的疗效与安全性：一项非劣效性随机对照试验

《Dermatologic Therapy》：The Efficacy and Safety of Dermocosmetic Cream Containing Bakuchiol and Salicylic Acid in the Treatment of Mild-to-Moderate Severity of Acne Vulgaris: A Noninferiority Randomized Controlled Trial

　　

背景：补骨脂酚因具抗痤疮效应在皮肤化妆品领域崭露头角，其在寻常痤疮（Acne Vulgaris, AV）治疗中的疗效尚需更多数据支撑。本研究旨在探究含补骨脂酚与水杨酸（Bakuchiol and Salicylic Acid, BSA）的皮肤化妆品对AV的疗效与安全性。方法：在这项为期12周的非劣效试验中，70名轻至中度AV（研究者总体评估[Investigator Global Assessment, IGA]评分1–3）受试者被随机分配至两组，分别接受BSA每日两次与0.025%维A酸（tretinoin）乳膏每晚一次治疗。研究人员在基线及第4、8、12周评估受试者痤疮计数与IGA，并使用角质层含水量测量仪（corneometer）、经表皮水分流失测量仪（tewameter）及皮脂测量仪（sebumeter）进行皮肤水合度、经表皮水分流失（Transepidermal Water Loss, TEWL）及皮肤表面脂质（Skin Surface Lipid, SSL）测定。研究人员全程记录不良反应。非劣效界值定义为第12周组间皮损减少差值5个。结果：66名（94%）受试者完成研究。主要目标处于非劣效界值内（95%CI＝?6.71, 2.49）。两组总痤疮计数与IGA较基线均显著减少。此外，第4周时BSA在痤疮严重度改善上显著优于维A酸（p＝0.023）。皮肤参数方面，第12周时维A酸组皮肤水合度显著降低（p＝0.026），而BSA组无统计学差异。研究结束时维A酸组TEWL较BSA组显著增加（p＝0.038）。第8与12周时BSA组SSL较维A酸组显著下降（p＝0.041, 0.008）。研究全程BSA组痤疮加重（34.38% vs. 58.82%, p＝0.047）与干燥（8.13% vs. 52.94%, p＝0.040）发生率显著更低。结论：BSA治疗轻至中度AV的疗效不劣于维A酸，且显示出更有利的不良反应谱。试验注册：ClinicalTrials.gov标识符：20230809001。

研究背景方面，寻常痤疮（Acne Vulgaris, AV）是一种由毛囊异常炎症引起的慢性复发性皮肤病。轻度痤疮推荐外用药物如过氧化苯甲酰、氨苯砜、壬二酸及维A类药物（retinoids），中重度则需口服与外用联合。外用药物的重要局限在于皮肤刺激、干燥、烧灼感或脱屑，多发生于治疗初数周，导致不耐受与依从性差。补骨脂酚（Bakuchiol）作为外用抗衰老剂近期受关注，系从补骨脂（Psoralea corylifolia）种子提取的半萜类化合物，皮肤模型中显示与视黄醇相似特性并可增加他扎罗汀诱导基因1（Tazarotene-inducible Gene 1, TIG1）活性，体外抑制痤疮皮肤杆菌（Cutibacterium acnes）且与水杨酸（Salicylic Acid）抑制细菌感染有协同作用。因其亲脂与角质溶解特性及对C. acnes生长抑制，含补骨脂酚、水杨酸及葡萄糖酸锌、茶树提取物、蜗牛分泌滤液等活性成分的产品可用于AV治疗。本研究探讨主要含补骨脂酚与水杨酸（BSA）乳膏对比标准治疗（外用维A酸乳膏）12周治疗轻至中度AV的疗效、安全性与不良反应，首要目标为确立研究结束时BSA乳膏相对于维A酸乳膏的非劣效性。论文发表于《Dermatologic Therapy》。研究人员得出结论，BSA治疗轻至中度AV疗效不劣于维A酸，且伴随更少痤疮加重与更有利的皮肤屏障参数包括降低TEWL与干燥，提示BSA可作为耐受良好的轻至中度AV外用治疗选择，尤其适用于外用维A类不耐受或耐受差者，需更大更多样人群进一步验证。

关键技术方法方面，研究为12周随机开放标签非劣效试验，依朱拉隆功大学医学院伦理与赫尔辛基宣言执行，纳入2023年6月至7月朱拉隆功国王纪念医院IGA 1–3轻至中度AV患者，年龄18–45岁健康男性或非妊娠非哺乳女性，排除入组前4周用口服全身抗痤疮药、6个月内用异维A酸或8周内皮质类固醇、用避孕药或含激素宫内节育器、4周内面部剥脱与非剥脱激光及对成分过敏者。样本量基于组间平均差15个皮损、非劣效界值5个、α＝0.05单侧检验效能0.8得每组32人，考虑10%脱落共70人。区组随机分BSA乳膏（含0.2%补骨脂酚、1%水杨酸等）每日两次与0.025%维A酸乳膏每晚一次，禁更换护肤品与新痤疮产品，每4周随访，研究人员计总皮损（粉刺与炎性皮损），用Cutometer Dual MPA580多探头系统测皮肤水合度、TEWL、SSL，Visia摄面像，记不良反应，12周视觉模拟量表（Visual Analog Scale, VAS）评满意度，用Stata 15.1以随机截距线性混合模型析95%CI，p＜0.05显著。

研究结果部分，首先为痤疮皮损计数（Acne Lesion Counts）。BSA组与维A酸组（VAA）相比，第4周皮损减少均值差[95%CI]＝?3.56[?8.21, 1.10]，第8周?2.81[?7.51, 1.89]，第12周?2.19[?6.87, 2.49]，处于非劣效界值内，BSA非劣于VAA。两组较基线皮损计数均显著下降，BSA组第4、8、12周总皮损分别?9.26[?12.47, ?6.06]、?16.00[?19.24, ?12.76]、?19.57[?22.81, ?16.33]，VAA组分别为?5.52[?8.68, ?2.35]、?13.19[?16.39, ?10.00]、?17.28[?20.44, ?14.12]。炎性皮损仅BSA组第4周较基线显著减少?3.11[?4.27, ?1.96]，第8、12周两组均显著，BSA组?4.25[?5.42, ?3.08]与?5.40[?6.57, ?4.23]，VAA组?3.49[?4.65, ?2.34]与?4.44[?5.59, ?3.30]。粉刺计数两组全程较基线显著减少，BSA组第4、8、12周?6.18[?9.07, ?3.29]、?11.77[?14.69, ?8.85]、?14.18[?17.10, ?11.26]，VAA组?4.66[?7.51, ?1.81]、?9.70[?12.58, ?6.83]、?12.84[?15.69, ?9.99]。

其次为研究者总体评估（IGA）。第4周BSA与VAA组IGA较基线下降（p＜0.001与0.025），组间有统计学差异（p＝0.023），第8与12周两组较基线显著下降（p＜0.001），组间无差异。

接着为皮肤生物物理特性（Skin Biophysical Properties）。BSA组全程皮肤水合度无显著变化，VAA组第12周较基线显著下降?4.55[?8.56, ?0.54]，各时间点组间无水合度显著差异。BSA组TEWL第4、8周呈上升趋势1.19[?1.11, 3.50]与0.80[?1.53, 3.13]，第12周渐降?0.87[?3.20, 1.46]，VAA组第4周TEWL显著增加2.56[0.27, 4.84]并持续至第8周1.86[?0.44, 4.17]，第12周VAA组TEWL显著高于BSA组2.92[0.16, 5.68]。SSL方面，BSA组第8、12周较基线显著下降?72.38[?114.00, ?30.75]与?77.35[?118.98, ?35.73]，VAA组至研究结束无统计差异，第8、12周BSA组SSL显著低于VAA组48.54[1.91, 95.17]与62.34[16.03, 108.66]。

最后为不良副作用（Adverse Side Effects）。BSA组痤疮加重发生率显著低于VAA组（34.4% vs. 58.82%, p＝0.047），干燥率亦显著更低（28.13% vs. 52.94%, p＝0.040），研究结束两组VAS满意度相似（8.47 vs. 8.50, p＝0.547）。

讨论部分总结，本研究显示BSA治疗轻至中度AV疗效非劣于外用维A酸，12周总、炎性与粉刺计数均显著减少达主要终点。BSA第4周痤疮严重度改善更优提示起效更快，耐受性更佳包括更低痤疮加重与干燥率及更稳定皮肤屏障参数TEWL与水合度。BSA组早期炎性皮损减少反映配方快速抗炎与抗微生物效应，补骨脂酚与水杨酸对C. acnes有抗炎抗菌及协同增强临床效应。BSA组SSL显著低于维A酸提示具抑脂（sebosuppressive）效应，水杨酸可通过AMPK/SREBP-1信号调节皮脂细胞脂质合成，烟酰胺（niacinamide）可减少面部皮脂排泄，补骨脂酚与绿茶多酚抗氧化减脂质过氧化与氧化应激共同改善皮脂相关参数与皮损。BSA全程皮肤屏障谱更优，维A酸组第12周水合度降与TEWL升未见于BSA组，外用维A类公认扰表皮屏障致TEWL增与水合度降关联刺激接触性皮炎，BSA屏障相对完好对易刺激与敏感皮肤具临床意义，对应更低干燥与痤疮加重提升真实世界依从性。BSA痤疮加重少与其渐进低刺激机制减 flare 风险增接受度与连续性。外用维A类虽为痤疮管理基石受限刺激与耐受问题，补骨脂酚配方因抗炎抗菌受关注但证据多小规模非比较，本研首次头对头比补骨脂酚配方与外用维A类，提供BSA疗效可比维A酸且在早期应答、皮脂减少与耐受性具潜在优势的新证据，填补文献空白支持皮肤化妆品作为轻至中度AV替代或辅助选项。局限为开放标签致主观评估偏倚、组间涂药频次不同（BSA每日两次 vs 维A酸每晚一次）、样本较小且仅轻至中度AV限推广、多成分配方无法定单成分贡献，需双盲载药对照裂脸设计与更大多样人群强化证据。

结论部分翻译为：BSA治疗轻至中度AV不劣于维A酸。此外，BSA伴随更少痤疮加重与更有利皮肤屏障参数包括降低TEWL与干燥。这些发现提示BSA可作为轻至中度AV患者耐受良好之外用治疗选项，尤其适用于经历外用维A类刺激或耐受差者。需进一步研究在更大更多样患者中确认结果。