综述：PHACE综合征的患病率和系统表现：系统综述和荟萃分析

《Dermatologic Therapy》：Prevalence and Systemic Manifestations of PHACE Syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis

　　

背景：PHACE综合征是一种神经皮肤疾病，其特征是头部、面部和颈部的大型节段性婴儿血管瘤（infantile haemangiomas, IHs）伴相关多系统异常。所报告的PHACE综合征患病率及其系统表现和流行病学在不同研究中差异很大。

方法：本荟萃分析遵循PRISMA指南，对PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane图书馆（1996–2025）进行了系统检索。采用随机效应模型合并患病率估计值，并计算95%置信区间（confidence interval, CI）。

结果：纳入18项研究；然而，现有的流行病学证据仍然有限，因为大多数研究是回顾性的，且主要在北美和欧洲的研究中心进行。在709名节段性IHs婴儿中，PHACE综合征的合并患病率为42.4%。PHACE综合征在各研究中表现出明显的女性优势。在PHACE综合征患者中，脑血管异常最常见（69.8%），其次是结构性脑（46.8%）、心血管（44.6%）、中线/腹侧（28.6%）和眼部（26.5%）异常。

结论：本荟萃分析显示，42.4%的头部、面部和颈部节段性IHs婴儿患有PHACE综合征。然而，PHACE综合征的患病率取决于研究设计和诊断方法，这强调了系统多系统评估的重要性，以促进及时诊断和风险分层管理。

**1. 引言**
PHACE综合征是一个由Frieden等人于1996年提出的缩略词，涵盖后颅窝畸形、血管瘤、动脉异常、主动脉缩窄和心脏缺陷以及眼部异常。婴儿血管瘤（infantile haemangioma, IH）是婴儿期最常见的儿科血管肿瘤，发病率介于4%至5%之间。其中，头部、面部和颈部的节段性IHs常与多种系统性结构和血管异常相关，这些异常会带来缺血性卒中、心脏并发症和长期神经发育障碍的显著风险，部分可能突然发生并导致不可逆的病变。早期识别PHACE综合征可及时进行神经血管和心脏评估、风险分层及纵向监测，从而减少可预防的并发症。近年来，PHACE综合征报告患病率及多系统表现分布在各研究中差异较大，因此本研究旨在系统回顾现有证据，以更全面地了解该疾病的临床谱。

**2. 材料与方法**
**2.1 注册**
本荟萃分析遵循系统综述和荟萃分析优先报告条目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses, PRISMA）指南进行并报告，研究方案已在国际前瞻性系统综述注册库（Prospective International Register for Systematic Reviews, PROSPERO）注册（ID: CRD42018092355），最终分析依据预先设定的方案执行，仅对检索期限进行了更新。

**2.2 数据来源和检索策略**
研究人员系统检索了PubMed、Web of Science、Embase和Cochrane图书馆，时间范围从1996年1月至2025年9月。完整检索词和策略见补充表S1，同时筛查综述文章的参考文献以补充数据库检索。

**2.3 纳入和排除标准**
纳入标准为横断面、队列或病例对照研究，这些研究报告了头部、面部和颈部节段性IHs婴儿中PHACE综合征的患病率或系统表现。PHACE综合征根据发表时公认的诊断标准确诊，且节段性IHs必须由作者明确定义。对于包含混合人群的研究，仅提取节段亚组的数据。排除标准包括数据不足、非英文发表、病例重叠、综述和病例报告。

**2.4 数据提取和质量评估**
两名作者（Y.H.和K.Z.）独立提取数据，通过讨论解决分歧，若无法达成共识则咨询第三位审稿人。提取内容包括作者及发表年份、样本量（包括PHACE和非PHACE病例）、研究设计和具体PHACE相关异常。数据提取过程中未对研究作者、机构或期刊设盲。研究质量采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle–Ottawa Scale, NOS）评估，星级评分系统用于判断方法学质量，满分为9星，≥7星视为高质量。两名独立作者评估了每项研究的质量。

**2.5 荟萃分析**
使用R软件（版本4.4.3）的meta和metafor包进行统计分析。研究人员首先对纳入研究进行描述性分析，总结研究特征和临床背景。关注结局包括PHACE综合征患病率以及脑血管、结构性脑、心血管、眼部和中线/腹侧领域的系统受累分布。对于提供脑血管表型详细数据的研究，根据2016年基于共识的PHACE综合征诊断和管理建议，将异常进一步分为低、中、高风险组。对于系统表现缺失或未报告数据的研究，视为不可评估而非缺失，仅纳入提供明确分子和分母的研究进行相应合并分析。比例数据经logit变换后采用随机效应模型合并，以稳定方差并减少极端比例下的失真，合并估计值和95%置信区间（CI）转换回原始尺度呈现。根据异质性统计指标的信息呈现指南，通过Cochran Q检验的显著性（p值）、不一致性程度（I²）和研究间方差大小（τ²）评估异质性。为探索异质性来源，计划并实施了基于研究设计（前瞻性与回顾性）的亚组分析，针对PHACE综合征患病率这一主要结局。其他潜在异质性贡献因素在解释结果时进行描述性考虑。通过漏斗图进行目视检查，结合Egger检验和Begg秩相关检验评估发表偏倚。对于包含≥10项研究的结局，采用Egger回归检验正式检验小样本效应；当研究数量<10时，因统计效力低而不应用Egger检验，转而使用Begg秩相关检验和Duval与Tweedie剪补法评估潜在发表偏倚。每项主要结局的证据确定性根据推荐、评估、发展和评价分级（Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation, GRADE）框架进行评估，该框架针对观察性研究衍生的患病率估计进行了调整。根据GRADE指南，观察性研究的证据初始视为低确定性，随后根据偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚等维度进行降级或升级。GRADE评估由两名审稿人独立完成，分歧通过讨论解决。

**3. 结果**
**3.1 研究特征**
共识别出334篇研究，剔除重复后评估了199篇全文，进一步筛选后33篇符合纳入标准，排除1篇数据重复的研究后，最终纳入18篇进行荟萃分析。大多数为回顾性设计，仅少数为前瞻性研究。所有纳入研究均在欧洲或北美进行，尽管部分报告的研究人群来自不同种族背景。筛选流程和排除原因见图1（此处省略图示标识）。主要特征和NOS评分见表1和表2，NOS评分显示总体方法学质量良好。8项研究调查了PHACE综合征患病率，14项研究报告了系统异常。

**3.2 PHACE综合征患病率**
纳入8项研究，共709例节段性IHs患者，其中281例诊断为PHACE综合征（包括可能的PHACE综合征），合并患病率为42.4%（95% CI: 30.7%–55.0%）。森林图显示研究间存在显著异质性（I²=81.8%，τ²=0.2874，p<0.0001）。因纳入研究数量有限（n=8），采用Begg秩相关检验评估发表偏倚（p=0.8046），未发现明显不对称，剪补法未填充额外研究，提示无显著发表偏倚。PHACE综合征在各研究中明显呈女性优势，报告的女性与男性比例范围为3.1:1至7.3:1。在节段性IHs患者中，PHACE综合征的性别特异性患病率在不同研究中报道不一：Cotton等（2021）报道女性患病率为43.5%（80/184），男性为48.1%（26/54）；Metry等（2017）报道女性为65.8%（25/38），男性为33.3%（4/12）。种族方面，大多数被报道患者为白人或非西班牙裔，但种族报告在各研究中不一致。按研究设计进行的亚组分析显示，前瞻性研究中PHACE综合征合并发病率为31.7%，回顾性研究中为46.8%，但亚组间差异无统计学意义（p=0.1952）。

**3.3 PHACE综合征的系统表现**
14项报告系统异常的研究中，9项报告了脑血管异常患病率，10项报告了结构性脑和心血管异常，12项报告了眼部异常，5项报告了中线/腹侧异常。9项研究（242例PHACE患者）报告脑血管异常合并患病率为69.8%（95% CI: 50.2%–84.1%），异质性显著（I²=78.7%，τ²=0.8561，p<0.0001），Begg检验（p=1.0000）提示无显著发表偏倚，剪补法得出相似估计值，结果稳健。在提供脑血管表型详细数据的研究中，观察到低、中、高风险类别，中高风险异常占较大比例。10项研究（297例PHACE患儿）中结构性脑异常合并患病率为46.8%（95% CI: 39.2%–54.6%），无异质性（I²=14.4%，τ²=0.0535，p=0.3104），Egger检验无发表偏倚（p=0.4159）。10项研究（392例PHACE患儿）中心血管异常合并患病率为44.6%（95% CI: 35.9%–53.6%），中度异质性（I²=37.2%，τ²=0.0899，p=0.1107），Egger检验无显著偏倚（p=0.4651）。12项研究（290例PHACE患者）视眼部异常合并患病率为26.5%（95% CI: 14.3%–43.7%），异质性显著（I²=73.4%，τ²=1.0327，p<0.0001），Egger检验无偏倚（p=0.5424）。5项研究（101例PHACE患者）中中线/腹侧异常合并患病率为28.6%（95% CI: 13.6%–50.3%），中度异质性（I²=52.8%，τ²=0.3158，p=0.0755），Begg检验（p=0.3272）无显著偏倚，剪补法得出相似估计值。

**3.4 证据确定性**
采用GRADE框架评估PHACE综合征患病率的证据确定性，总体确定为低至中等。

**4. 讨论**
本荟萃分析纳入709例节段性IHs儿童，其中42.4%诊断为PHACE综合征，这与节段性IHs是PHACE综合征最强表型预测因子的临床观察一致，需进行全面的系统评估。各研究患病率范围（19.7%–62.5%）可能反映病变分类、诊断标准随时间演变以及三级血管异常中心的转诊偏倚。然而，这些发现强调了在具有高风险节段性IHs的婴儿中进行早期标准化筛查的重要性。临床上，头部、面部和颈部特征性大节段性IHs或直径>5 cm的IHs应提示考虑PHACE综合征。与既往报告一致，节段性IHs相关PHACE综合征呈明显女性优势，女性与男性比例约为3:1至7:1，但性别特异性患病率在研究中不一致。大多数报告患者为白人或非西班牙裔，且纳入研究主要在北美和欧洲进行，尚无法得出种族差异的结论。未来需要大规模、前瞻性、多中心研究涉及更多样化人群以明确人口学特征。

在系统表现中，脑血管异常最常见，约影响三分之二的患者，这些异常不仅具有结构意义，还具有重要的功能和临床意义，可增加缺血性卒中风险。可能的病理生理机制包括动脉-动脉栓塞、低灌注损伤和心源性栓塞。因此，对于大面积节段性面部血管瘤的婴儿，应早期进行磁共振血管造影（magnetic resonance angiography, MRA）筛查以识别缺血并发症风险。基于共识的风险分类分析显示，脑血管异常分布于不同风险类别，并非统一临床实体，这有助于风险分层评估。结构性脑和心血管异常也常见，且研究间异质性低，支持早期胚胎发育中血管和神经嵴共同破坏的观点。眼部和中线/腹侧异常在部分患者中观察到，但研究间变异较大，可能反映诊断实践和报告差异。总体而言，PHACE综合征是一种多系统发育性疾病，而非孤立血管病变，支持对受影响儿童进行多学科、基于影像的评估和纵向监测。

本荟萃分析通过基于比例的随机效应模型，综合了PHACE综合征患病率及多系统表现。通过量化器官系统受累的患病率，为节段性IHs婴儿的风险分层、基于系统的筛查方法提供了证据，有助于及时诊断、指导多学科评估并优化纵向监测以预防神经和心血管并发症。然而，存在局限性：许多纳入研究未统一评估所有器官系统，导致选择性报告和分母变异；节段性IH和PHACE综合征的诊断标准随时间演变，增加了异质性；部分结局的研究数量有限，限制了发表偏倚评估。因此，应谨慎解读这些发现，并强调需要采用标准化诊断和影像学方案的前瞻性研究。

总之，本荟萃分析提供了节段性IHs患者中PHACE综合征患病率的定量估计，约为42.4%。这些发现强调了在节段性IHs婴儿中进行早期、结构化神经血管和多系统评估的重要性，以促进及时诊断和风险分层管理。未来需要基于PHACE专家共识的标准化筛查标准，开展全球多中心前瞻性研究，以更好地定义PHACE综合征的流行病学和临床谱。