综述：用于生物分子药物递送的脂质纳米粒微流控制剂

《Materials Today Chemistry》：Microfluidic formulation of lipid nanoparticles for biomolecule drug delivery

　　

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  生物分子药物复杂的物理化学性质限制了其应用范围。
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  文中系统总结了用于制备LNP的传统方法。
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  探讨了用于递送生物分子药物的基于LNP的微流控技术。
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  微流控技术有望推动纳米药物递送系统的创新发展。
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  文中还展望了将智能自动化技术整合以优化LNP配方的未来发展方向。

引言

生物分子药物通常通过基因工程、细胞培养、基因编辑等相关技术合成，从化学角度可将其分为多糖、肽/蛋白质以及核酸三大类[1]。由于其良好的安全性、靶点特异性和高效率，生物分子药物已成为药物研发领域的重点研究对象[2]。目前市场上已有众多此类药物的制剂，但因其物理化学性质不稳定且膜通透性较差，其在临床应用中面临诸多挑战[3]。因此，提升生物分子药物的稳定性和生物利用度仍是实现其良好临床效果的关键策略。

脂质纳米颗粒是一种具有均匀脂质核心的脂质囊泡，已被广泛用于递送小分子药物和生物分子药物[4]。通过优化LNP的组成及制备参数，可实现药物的持续或可控释放，从而延长治疗时间并减少副作用。此外，LNP还具有出色的递送效率和生物相容性，能够穿透血脑屏障、提高细胞摄取率并避免进入内体，这些特性均有助于提升生物分子药物的生物利用度和稳定性。另外，通过对LNP表面进行修饰，还可实现针对特定组织或细胞的靶向递送，降低脱靶分布和毒性风险。正是由于这些优势，LNP被视为递送生物分子药物的理想载体[5]。

目前实验室规模下制备LNP的方法包括高压均质法、双乳液法以及溶剂注射法。然而，这些传统方法存在诸多局限性，比如会残留有机溶剂、工艺耗时较长、能耗较高、粒子尺寸分布不均、产量较低，且在放大生产时也存在诸多难题[6]。微流控技术作为一种创新的技术手段，被用于LNP的生产。通过在微米级通道中利用快速层流混合来诱导成核，微流控技术能够生成粒子尺寸均匀、药物包封效率高且稳定性优异的LNP。这种方法无需多步骤的实验室合成，还能通过连续生产确保不同批次产品的一致性[7]。目前，包括流体动力聚焦型微混合器、交错人字形微混合器、环形微混合器以及挡板型微混合器等多种微混合器，都已可用于高效制备能够包裹多种生物分子药物的LNP[7]。此外，微流控技术还具备出色的可扩展性，便于从实验室研究阶段顺利过渡到工业化生产，同时也能满足临床应用中对质量一致性和生产效率的高要求[8]。

本文综述了那些因结构复杂性和物理化学性质而给递送带来极大挑战的各类生物分子药物。我们指出LNP是一种极具潜力的纳米载体，能够在这些药物的递送过程中展现出更优异的效率。文中不仅介绍了传统的LNP制备方法及其局限性，还重点阐述了近年来在微流控技术用于生物分子药物递送方面的最新进展。此外，我们还分析了微流控放大技术在LNP生产中的关键作用，并探讨了该领域微流控技术未来的发展方向。通过系统评估微流控技术制备的LNP的优势与挑战，本文为优化生产流程、推动相关技术向临床应用转化提供了宝贵的理论依据，进而进一步推动了微流控技术在生物分子药物递送领域的应用（见图1）。

章节要点

生物分子药物

生物分子药物是一类通过现代生物技术方法合成的大分子治疗药物，可用于诊断、预防和治疗等多种用途。这类生物制药具有复杂的结构、较高的分子量以及出色的靶点选择性，因此在临床应用中不仅能提升治疗效果，还能减少副作用[9]。目前药品市场中的这类药物种类正在不断增多

LNP的传统制备方法

由于具有良好的生物相容性、可降解性、低毒性、靶向特异性、可控释放特性以及较高的药物包封效率，LNP已成为递送小分子药物和生物大分子药物的一种极具前景的多功能递送载体[57]。其独特的结构特性不仅能保护药物成分免于降解，还能提高药物的生物利用度并帮助其穿透生物屏障，同时有效克服生物分子药物递送过程中的诸多难题[58]。LNP的形成过程为

用于生物分子药物递送的基于微流控的LNP生产

传统的LNP制备方法通常会生成较大型的单层或多层囊泡，这些囊泡需要经过额外的处理（如超声处理、高压均质法或挤压法）才能获得尺寸更小、粒径分布更均匀且多分散指数较低的囊泡[78]。如前文所述，这些传统方法存在诸多缺陷，包括有机溶剂使用量过大、能耗高、设备昂贵且结构复杂、放大生产难度大、批次间差异显著等问题

微流控系统助力生物分子药物负载型LNP的大规模生产和临床应用

LNP的生产技术已成为生物分子药物递送领域的一项关键技术，尤其在基因治疗、基于细胞的诊断以及疫苗研发等方面发挥着重要作用[145]。像高压均质法和薄膜水合法这类传统的LNP制备方法属于批量处理工艺，所生成的颗粒尺寸不均且重复性差，这既会影响治疗效果，也会增加安全风险[146]。此外，这些方法还会使纳米颗粒受到较高的热应力或机械剪切力

结论与展望

生物分子药物的临床应用往往受到其物理化学性质不稳定以及潜在生物屏障的制约。LNP作为一种高效的递送载体，凭借其纳米级的尺寸以及独特的物理化学特性，不仅能够提升生物分子药物的生物利用度，还能帮助其跨越各种生物屏障。传统的LNP制备方法，如高压均质法、溶剂注射法、双乳液法、PIT法、薄膜水合法以及SCFT法等，虽然已有一定应用基础，但仍有

作者贡献说明

龚玉红：概念构思、研究实施、方法设计、初稿撰写。杨丽：研究实施、方法设计、初稿撰写。胡欣瑞：研究实施、数据可视化、初稿撰写。莫丽青：研究实施、初稿撰写。朱婷：研究实施、初稿撰写。戴英轩：方法设计、初稿撰写。曹岩：项目管理、监督工作、修订与编辑工作。李颖：项目管理、数据可视化工作

利益冲突声明

作者们声明存在以下可能被视为利益冲突的财务利益或个人关系：何建华表示曾获得中国国家自然科学基金的资助，同时也获得了湖北省自然科学基金的资助。其他作者则声明自己不存在任何可能影响本研究结果的已知财务利益或个人关系

致谢

本研究得到了中国国家自然科学基金（项目编号：82204320）以及湖北省自然科学基金（项目编号：2023AFB966）的支持。

龚玉红|杨丽|胡欣瑞|莫丽青|朱婷|戴英轩|曹岩|李颖|何建华