综述：用于子宫内膜癌治疗的智能纳米给药系统

《Materials Today Advances》：Smart nanodrug delivery systems for treatment of endometrial cancer

　　

子宫内膜癌（Endometrial Cancer, EC）是一组发生于子宫内膜的上皮性恶性肿瘤。临床传统疗法常面临肿瘤复发、局部浸润、远处转移、耐药产生及显著毒副作用等多重挑战。纳米颗粒（Nanoparticles, NPs）凭借其独特的尺寸优势与广泛的可修饰性，能够实现疾病的精准靶向，从而达到减毒增效、抑制转移及克服耐药的目的，为EC治疗带来新希望。现有综述多涵盖广义妇科疾患，缺乏针对NDDSs在EC治疗中应用的详细系统阐述。本综述聚焦纳米给药系统（Nanodrug Delivery Systems, NDDSs）在EC治疗中的应用价值，总结代表性纳米材料，阐明NDDSs的先进递送策略及其对应治疗应用。文末总结了NDDSs在EC领域的当前局限，规划了从实验室到临床的转化路径，并强调安全性与疗效为核心要素，旨在为未来医工交叉创新提供切实方案。

1. 1.
   引言
   子宫内膜癌（EC）是全球女性第六大常见恶性肿瘤，在发达国家及经济快速发展地区发病率迅速攀升，其死亡率在特定人群中已超越卵巢癌。美国2024年预计新发病例超6.5万、死亡逾1.3万，居女性生殖道恶性肿瘤之首。标准治疗为子宫切除加双侧附件切除，但需保留生育功能者、晚期/复发/转移及不可手术患者预后堪忧。放化疗是基础手段，但传统化疗药无差别杀伤增殖正常细胞致严重不良反应。亚型靶向治疗更具前景：EC分为内分泌相关（I型）与非内分泌相关（II型），I型多为雌激素驱动的子宫内膜样腺癌，伴PTEN、ARID1A等突变；II型与TP53突变及ERBB2扩增强相关。现有靶向药受限于递送效率低、全身毒性和异质性耐药。内分泌治疗虽可保育，但长期孕激素致血栓、恶心等，且部分高效药存在水溶性差、稳定性不足。纳米医学通过NDDSs将抗癌药制成NPs，提升递送精度，利用纳米药物组学解析机制，为克服癌症治疗瓶颈提供关键策略。
2. 2.
   方法
   检索PubMed、Web of Science及Google Scholar，时限2016–2026年并补充少量早前文献，英文关键词含“endometrial cancer”“nanoparticles”“drug delivery systems”“passive targeting”“active targeting”“stimuli-responsive strategy”“local delivery”及化疗、内分泌治疗、免疫治疗等。纳入NDDSs治疗EC研究，经题录、摘要及全文筛选，未行偏倚风险评估。
3. 3.
   用于构建EC治疗NDDSs的纳米材料
   纳米材料可克服常规载体稳定性差、溶解度低及生物利用度欠佳的局限，表面功能化延长循环并促胞内递送。
   3.1 聚合物NPs
   天然聚合物如壳聚糖、透明质酸（Hyaluronic Acid, HA）、藻酸盐，合成聚合物如聚乙二醇（Poly(Ethylene Glycol), PEG）、聚乳酸-羟基乙酸共聚物（Poly(Lactic-co-Glycolic Acid), PLGA）、聚己内酯（Polycaprolactone, PCL）。壳聚糖源于甲壳素脱乙酰，低毒抗菌且易修饰。HA为CD44受体特异性配体，可重塑肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）但亦促侵袭。PEG修饰延长体内半衰期、避单核吞噬系统清除。PLGA水解为CO₂与水，经增强渗透滞留（Enhanced Permeability and Retention, EPR）效应被动靶向，亦可偶联叶酸等主动靶向。PCL降解为己酸，疏水内核均一载带紫杉醇（Paclitaxel, PTX）等，为长效载体。
   3.2 脂质NPs
   脂质体为双分子层囊泡，两亲结构包载水溶/脂溶药；固体脂质NPs以固脂核同时载药，物理稳定性优于脂质体，无毒易降解。
   3.3 金属NPs
   铜NPs打破铜稳态诱发铜死亡（cuproptosis），用于化疗/光疗/免疫联合。磁性NPs中超顺磁氧化铁NPs（Superparamagnetic Iron Oxide NPs, SPIONs）具“三重靶向”：EPR、配体修饰及外磁靶向，亦为优良基因载体。
4. 4.
   EC治疗的纳米给药策略：机制、优势与局限
   4.1 被动靶向递送
   利用粒径、表面电荷等经EPR效应在TME富集，无需配体。PLGA-PTX及PEG化CIP2b-NPs经EPR蓄积，联用PTX抑瘤。但EPR受肝脾 sequestration、间质高压及EC亚型异质影响，临床积累效率待确证。
   4.2 主动靶向递送
   以HA-CD44、叶酸-叶酸受体介导识别，显著提升精度并降毒。然受体表达个体差异及动态演化致单一靶向易耐药，蛋白冠与免疫毒性需考量，应依患者受体定制。
   4.3 刺激响应靶向递送
   内源（酸、谷胱甘肽、H₂O₂）或外源触发释药。超pH敏PEG-PDPA囊泡在溶酶酸环境释阿霉素（Doxorubicin, DOX）及Bcl-2抑制剂；碳管载铂(IV)前药还原为顺铂；nMIL-100(Fe)催化产羟基自由基耗谷胱甘肽杀孕激素不敏感细胞。该策略时空可控，但载体设计复杂需评安全。
   4.4 局部给药
   经阴道因首过子宫效应（First Uterine Pass Effect, FUPE）使药浓聚子宫、全身暴露低。超变形囊泡（Ultradeformable Vesicles, UDV）载卡铂（Carboplatin, CBP）或PTX透阴道膜，超声示肿瘤缩小，靶向效率升20倍。Table 1归纳各类策略：局部给药简便高效但阴道黏液快清除，需PEG等穿黏改性研究。
5. 5.
   NDDSs在EC治疗中的应用进展
   5.1 NDDSs内分泌治疗
   I型EC依赖雌/孕激素受体。固体脂质NPs包他莫昔芬降内膜雌激素效应；载阿泽尼地平（Azelnidipine, AZL）脂质体阻L型钙通道，联醋酸甲地孕酮诱内质网应激抑瘤；白藜芦醇纳米剂型阻断OLR1增敏孕激素。
   5.2 NDDSs化疗
   PLGA-PEG-聚酰胺胺载PD98059阻MAPK增敏PTX；合成致死NPs联宁替尼克PTX耐药；ROS响应共载铂前药/YY1 siRNA逆转高血糖耐药；PCL-PEG-PCL共包克唑替尼/吉西他滨降毒增效。
   5.3 NDDSs免疫治疗
   肿瘤借伪装、胁迫、保护逃免。合成高密度脂蛋白（synthetic High-Density Lipoprotein, sHDL）纳米盘载Pt(IV)及近红二区染料/ Technetium-99m，激活cGAS–STING通路化疗免疫协同；外泌体具免疫调节潜力待深挖。
   5.4 NDDSs基因治疗
   SPION载miR-326抑GPR91/STAT3/VEGF通路砍干样细胞；DNAclew多价适配体平台共沉默SRC并携DOX逆转耐药。
   5.5 NDDSs光动力治疗（Photodynamic Therapy, PDT）
   光敏剂受激发产ROS杀瘤，宫腔镜适用保育。传统光敏剂欠稳，需氧共递；叶酸石墨烯量子点-氮化硼组装体靶EC尚待优化。
   5.6 NDDSs其他药物应用
   5.6.1 二甲双胍体系：还原敏感聚合物P1载PDK1抑JX06联二甲双胍断糖酵解抗增殖。
   5.6.2 双硫仑体系：铜半胱胺（Copper-Cysteamine, CuCy）NPs吞入后双硫仑铜依赖促线粒损凋亡。
   5.6.3 姜黄素-小檗碱体系：CUR/BBR共晶纳米水凝胶双靶Caspase-3活性/变构位增凋亡，改善溶解度。
6. 6.
   结论与展望
   NDDSs临床转化如白蛋白结合西罗莫司II期显效，但疗效、安全及量产仍限。局部阴道给药综安优，然生殖毒理数据缺——CdO NPs孕鼠植降、ER紊示警，主流NPs内膜卵巢毒需系统评。应依分子分型个性化装调：错配修复缺失载PD-1抑剂、p53突变换通路调节剂，选低生殖毒载体。跨学科建标规促床边转化，擎疗预及保育之进。

6.1 伦理批准与参与同意

不适用。

基金

国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金、广东省政企联合基金及科研启动金资助。

作者贡献

各作者分属概念、数据、验证、稿撰及监导。单位：汕头大学医学院第一附属医院超声科。