《Modern Pathology》：Integrated Clinicopathological and Multiomic Profiling Reveals MEIS1-rearranged Sarcoma as a Distinct Entity with Two Prognostic Subgroups
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摘要含有MEIS1融合基因的肉瘤是一类罕见的间质性肿瘤，近期才被认识，这类肿瘤多发生在泌尿生殖系统及妇科部位。其中一部分肿瘤会表现出类似梭形细胞横纹肌肉瘤的骨骼肌分化特征。目前的相关研究仅限于病例报告和少量系列报道，缺乏全面的临床病理、分子学及预后数据。在本研究中，我们通过对20
摘要
含有MEIS1融合基因的肉瘤是一类罕见的间质性肿瘤，近期才被认识，这类肿瘤多发生在泌尿生殖系统及妇科部位。其中一部分肿瘤会表现出类似梭形细胞横纹肌肉瘤的骨骼肌分化特征。目前的相关研究仅限于病例报告和少量系列报道，缺乏全面的临床病理、分子学及预后数据。在本研究中，我们通过对20例含有MEIS1重排的肉瘤病例进行综合临床病理分析、基因组分析以及DNA甲基化检测，对其进行了研究。这些肿瘤发生在17名女性和3名男性患者身上，中位年龄为41岁，范围在6至58岁之间，主要发生在子宫/阴道（12例）、外阴/会阴（4例）、骨骼（2例）和肾脏（2例），肿瘤的中位大小为9厘米，范围在2.5至20厘米之间。组织学表现为以束状或层状排列的淡色梭形细胞，细胞密度不均，伴有纤维黏液样间质、丰富的血管分布以及45%的脂肪化变。部分病例表现出高级别形态特征，存在上皮样细胞且分裂活性增高。有9例病例的骨骼肌标志物检测呈阳性反应。这些肿瘤的融合基因组合包括MEIS1与NCOA2（16/20例）、NCOA1（3/20例）或FOXO1（1/20例）。常见的其他基因组改变包括CTNNB1突变（31.6%）和MDM2扩增（15%）。DNA甲基化分析结果显示，无论是否具有横纹肌肉瘤表型，含有MEIS1重排的肉瘤都属于同一类别，且与其他间质性肿瘤有明显区别，包括各种类型的横纹肌肉瘤和子宫肉瘤。这两组DNA甲基化特征与全基因组拷贝数变异状态不同有关，Meth-CNVh组的肿瘤具有较高的分裂速率、频繁的肿瘤坏死现象，同时还存在反复出现的CTNNB1和MDM2基因改变以及染色体臂级别的变化。最重要的是，Meth-CNVh组的总体生存期和无病生存期明显更差，中位值分别为25个月和44.5个月，以及5个月和28个月，差异具有显著性（p值分别为0.027和0.017）。本研究证实，含有MEIS1重排的肉瘤是一种独立的肿瘤类型，其生长速度通常较慢，但也可能具有侵袭性。这两种甲基化/CNV亚组有助于对病情进行预后分层，同时也为高风险病例提供了可针对的分子靶点。
引言
含有MEIS1::NCOA1/2融合基因的肉瘤是一类近期被发现的罕见间质性肿瘤，这类肿瘤的特征是MEIS1基因（一种同源框转录因子）与共激活基因NCOA2，或者较少见地与NCOA1发生反复的基因融合。这一分子异常最早于2018年被描述，当时发现它是一种起源于肾脏的原始梭形细胞肉瘤，见于两名成年患者1。最初的这些肿瘤表现为单调的梭形细胞形态，具有束状结构，属于低级别肿瘤，外观上没有明显的特定分化特征。后续的研究进一步扩展了这类肿瘤的临床病理特征，发现MEIS1::NCOA1/2融合基因会在低级别到中级别的梭形细胞肉瘤中反复出现，且这类肿瘤多发生在泌尿生殖系统及妇科部位234，也有少数病例表现为骨内的梭形细胞横纹肌肉瘤56。从组织学上看，这类肿瘤通常由淡色或轻度异常的梭形细胞组成，它们以短束状或层状排列，细胞密度不均匀，间质为黏液样或纤维黏液样，且血管丰富。在少数病例中还可见脂肪化变，这可能是这类肿瘤的显著特征之一24。在免疫组化检测中，虽然大多数这类肿瘤缺乏特异性标志物，看起来属于未分化的梭形细胞肉瘤，但部分病例存在不同程度的骨骼肌分化特征，这为诊断梭形细胞横纹肌肉瘤提供了依据35。
从临床表现来看，大多数这类肿瘤属于低级别肿瘤，容易发生局部复发，不过也有部分病例会出现远处转移，尤其是转移到肺部。
迄今为止，关于MEIS1::NCOA1/2肉瘤的文献仍然十分有限，大多为病例报告和少量系列研究123456789101112131415，缺乏在大规模病例群体中结合分子数据的全面临床病理分析。在本研究中，我们展示了一个包含20例含有MEIS1重排肉瘤的庞大跨国多中心病例群体，对这些病例进行了详细的临床病理、免疫组化和分子特征分析，随后还进行了系统的文献回顾和meta分析。
章节节选
数据获取
在获得各参与机构的伦理审查委员会批准后，我们从相关档案中找到了20例含有MEIS1基因融合的肉瘤病例。我们对所有可获得的组织学切片和免疫组化检测结果进行了审查。临床信息，包括年龄、性别、治疗方案、局部复发情况、远处转移情况、临床随访信息以及分子学数据，则是从现有的医疗记录和参与研究的病理学家处收集的。已有8例病例的
临床特征
在经过对组织学结果及各项辅助检查结果的详细分析后，本研究共纳入20例含有MEIS1重排的肉瘤病例。这些病例发生在17名女性和3名男性患者身上，中位年龄为41岁，范围在6至58岁之间，肿瘤发生的部位包括子宫（11例）、外阴（3例）、髂骨（2例）、肾脏（2例）、阴道（1例）和会阴（1例），肿瘤的中位大小为9厘米，范围在2.5至20.0厘米之间（见表1）。
20例患者中有19例的临床随访和治疗信息是可获取的
讨论
在本研究中，我们展示了迄今为止规模最大、特征最全面的含有MEIS1重排的肉瘤病例群体，这些研究结合了详细的临床病理特征以及基因组和表观基因组分析结果。我们的研究结果支持将含有MEIS1重排的肉瘤视为一种独立的、具有统一临床病理特征的肿瘤类型，这类肿瘤具有不同的骨骼肌分化程度，会出现脂肪化变等重复出现的形态学特征，且尤其易发生在妇科
未引用参考文献
19; 36; 39; 19; 36; 39.
利益冲突声明
作者声明自己不存在任何可能影响本研究结果的已知财务利益或个人关系。
伦理声明与患者知情同意
本研究已获得当地机构伦理审查委员会的批准（HKWC/HKU IRB UW22-168），因此无需获得患者的知情同意。
致谢
我们感谢香港大学泛基因组科学中心（CPOS）的基因组学与生物信息学团队，他们协助完成了全外显子测序和EPIC甲基化阵列检测工作。
资金支持声明
本研究得到了启动基金以及来自香港大学医学院LKS医学院的李树培医学研究基金和Illumina提供的研究资助。
Maximus C.F. Yeung|Philip P.C. Ip|Jennifer A. Bennett|Jen-Chieh Lee|Mann Hua Nam|Quitterie Fontanges|Basile Tessier-Cloutier|Shuang Niu|Deyin Xing|Gabriela M. Quiroga-Garza|Ivy John|Andreas von Deimling|Elizabeth G. Demicco|Brendan C. Dickson|Cristina R. Antonescu|Sabrina Croce|Felix K.F. Kommoss
中国香港特别行政区皇后玛丽医院，香港大学医学院临床医学系，病理学系
