综述：由反复出现的ATP5F1A c.620G＞a（p.Arg207His）致病变异引起的多代遗传性线粒体复合体V缺陷：一个新家族病例及文献综述

《Molecular Genetics and Metabolism》：Multi-generational mitochondrial complex V deficiency due to the recurrent ATP5F1A c.620G?>?a (p.Arg207His) pathogenic variant: A novel family and a review of the literature

　　ATP5F1A基因编码线粒体复合物V催化核心的组成部分，该复合物负责产生大部分ATP。线粒体复合物V缺陷，核型4A（MC5DN4A；MIM#620358）是由ATP5F1A基因的单等位基因致病变异所导致的。MC5DN4A是一种新生儿期发病的疾病，其症状包括生长迟缓、发育迟滞、癫痫以及表明尿素循环功能异常的生化特征。有趣的是，因ATP5F1A c.620G＞A（p.Arg207His）这一常见致病变异而患MC5DN4A的患者，在18个月大之前似乎会出现临床状况缓解。所有因该变异导致的MC5DN4A病例均为新发病例。在此，我们报告了一对母子及他们的三个孩子，他们都携带ATP5F1A c.620G＞A（p.Arg207His）变异并患有MC5DN4A。最大的孩子存在生长迟缓、癫痫发作、自闭症谱系障碍、全面发育迟滞、尿素循环功能障碍，以及血浆乳酸水平升高，但尚未完全康复。两个较小的孩子有类似的生化检测结果，但临床表现更为严重，包括先天性心脏病、生长迟缓、铁粒幼细胞性贫血和低丙种球蛋白血症，不过这两名儿童也显示出临床状况自发缓解的迹象。此外，这两个较小的孩子还存在NDUFA12基因整个编码序列的缺失，这可能加剧了他们的病情。据报道，这位母亲没有症状。总之，这是目前已知的首例致病性ATP5F1A c.620G＞A（p.Arg207His）变异的跨代传递案例。在两个病例中出现的先天性心脏病、铁粒幼细胞性贫血和低丙种球蛋白血症，可能表明MC5DN4A的表型有所扩展，或者说明NDUFA12基因缺失对该表型产生了影响。他仍在接受IVIG和口服维生素B6治疗，但目前无需输注红细胞。由于体重持续处于第10百分位以下，他被诊断为生长迟缓。在最近一次遗传学检查中，虽然他的体型仍然偏小，但体重和身高已处于正常范围（体重：Z值=?1.35，身高：Z值=?0.72）。从发育情况来看，他几乎达到了所有发育里程碑，且未被诊断出发育迟缓或自闭症谱系障碍。在案例3的基因检测结果公布后，对其GS再次通过UDN进行分析，发现了ATP5F1A c.620G＞A（p.Arg207His）变异。在4岁时进行的最新遗传学检查中，重复检测了PAA和肉碱水平。游离肉碱水平仍较低，为21μmol/L（正常范围为25–54μmol/L）。PAA检测显示尿素循环中间体持续偏低，瓜氨酸水平为3μmol/L（正常范围为9–52μmol/L），精氨酸水平为21μmol/L（正常范围为38–122μmol/L）。于是给他开始服用L-瓜氨酸，剂量为250mg/kg/天，以及L-肉碱，剂量为50mg/kg/天。

案例3是案例1和2的23个月大的妹妹，有复杂先天性心脏病、生长迟缓、低丙种球蛋白血症、SA以及发育迟缓的病史。她因已知的双出口右心室畸形而经剖宫产出生。出生后，由于存在导管依赖性病变，她开始接受前列腺素E治疗。出生时即为SGA（体重：Z值=?2.53，身长：Z值=?2.18）。她的双出口右心室畸形伴有关系正常的主动脉，被归类为法洛四联症类型，伴有主动脉下室间隔缺损、第二孔型房间隔缺损以及严重的肺动脉狭窄。她在1个月大时接受了PDA支架植入术。出生后即进行了CMA检测，结果与案例2中的发现一致，包括12号染色体12q22区域约0.228Mb的拷贝数缺失，该区域包含NDUFA12基因，以及6号染色体6q12区域约0.047Mb的基因内序列增加，该区域包含一个非编码外显子以及EYS基因的前两个编码外显子。出生后第4天，她出现低血糖症状，需要输注葡萄糖，输注速率为7.5mg/kg/分钟。此外，血浆乳酸水平略高，为2mmol/L（正常范围为0.2–1.7mmol/L），血清氨水平则正常。出生后第9天乳酸水平再次上升至2.6mmol/L（正常范围仍为0.2–1.7mmol/L），出生后第11天则升至2.8mmol/L（正常范围同前）。最终，在出生后第24天，乳酸水平从6.2mmol/L上升至11.5mmol/L。她还出现了严重的代谢性酸中毒，碳酸氢盐水平低于5μmol/L（正常范围为20–28μmol/L）。1个月大时的PAA检测显示精氨酸水平偏低（19.07μmol/L，正常范围为35–140μmol/L），瓜氨酸水平也偏低（＜2.50μmol/L，正常范围为9–40μmol/L），鸟氨酸水平同样偏低（16.33μmol/L，正常范围为30–228μmol/L）（见表1）。快速三重基因检测发现了母系遗传的ATP5F1A基因致病性变异，即c.620G＞A（p.Arg207His）变异（见表1）。根据尿素循环障碍的治疗指南[22]，她开始服用L-瓜氨酸，剂量为385mg，每日三次，约相当于170mg/kg/天。开始服用后，再次进行的PAA检测显示瓜氨酸、精氨酸和鸟氨酸的水平均已得到改善。到5个月大时，她的乳酸水平已基本恢复正常。6个月大时，对培养的皮肤成纤维细胞进行了复合体I至复合体IV的电子传递链分析，其酶活性均处于正常范围。与她的哥哥（案例2）类似，她也被诊断为铁粒幼细胞性贫血以及低丙种球蛋白血症，因此需要接受IVIG和维生素B6治疗。此外，她在19个月大之前还需要输注红细胞。最近，人们注意到她存在大运动发育迟缓和进食困难的问题，不过她的中心静脉导管已被拔除，现在可以食用配方奶并尝试一些固体食物。她仍然无法独立行走。她的生长状况依然不佳（身高：Z值=?2.84，体重：Z值=?2.43）。在23个月大时的最新遗传学检查中，PAA检测仍显示瓜氨酸水平持续偏低，为1μmol/L（正常范围为4–50μmol/L），因此她的L-瓜氨酸剂量被提高至250mg/kg/天。

案例4是案例1–3的29岁母亲。她不记得自己有任何儿童时期的疾病史。目前她没有症状，不对蛋白质有饮食忌口，成年后的生长发育也正常。由于经济原因，尚未对她进行过生化检测。她的诊断是在案例3的三重基因检测中发现的，该检测结果显示存在ATP5F1A c.620G＞A（p.Arg207His）变异。

讨论
由ATP5F1A基因的单等位基因变异引起的复杂V型缺陷（线粒体复杂V型缺陷，核型4A或MC5DN4A）是一种独特的线粒体代谢疾病，因为它是目前仅知的两种常染色体显性复杂V型缺陷之一。部分患者（尤其是携带c.620G＞A（p.Arg207His）变异的患者）在幼年时期就能出现病情自愈现象[4]、[14]、[16]、[19]、[20]、[21]。本文综述了相关文献，并阐述了我们的观点。

CRediT作者贡献声明
Aaron Williams：写作——审阅与编辑，写作——初稿撰写，验证，正式分析，数据整理，概念构建。
Elizabeth Mizerik：写作——审阅与编辑，验证，正式分析，数据整理，概念构建。
Hsiang-Chun Chang：写作——审阅与编辑，验证。
Charles R. Difalco：写作——审阅与编辑，可视化。
Ning Liu：写作——审阅与编辑，验证。
Carlos Bacino：写作——审阅与编辑，验证。
Alison A. Bertuch：写作——伦理声明

本临床病例系列的回顾性研究是在德克萨斯州休斯顿的贝勒医学院进行的。报告此病例已获得患者家长及患者的许可。所有与病例报告相关的信息均通过安全方式从电子医疗记录中获取，并且已按照HIPAA法规及《赫尔辛基宣言》的伦理原则进行了匿名处理。

资金声明
本文所述研究得到了美国国立卫生研究院神经疾病与中风研究所的资助，资助编号为U01NS134348。该项目还得到了尤妮斯·肯尼迪·施莱弗国家儿童健康与人类发展研究所支持的贝勒医学院IDDRC临床转化核心项目（编号P50HD103555）的部分资助。本文内容完全由作者负责，不代表相关机构的立场。

利益冲突声明
作者声明不存在任何可能影响本文所述工作的已知财务利益或个人关系。

Aaron Williams|Elizabeth Mizerik|Hsiang-Chun Chang|Charles R. Difalco|Ning Liu|Carlos Bacino|Alison A. Bertuch|Jill A. Rosenfeld|Brendan H. Lee|Sarah H. Elsea|Chaya N. Murali|Fernando Scaglia
美国德克萨斯州休斯顿贝勒医学院分子与人类遗传学系