SIRT1/NRF2轴调控高尿酸血症伴高血压中的NLRP3介导的巨噬细胞炎症及肾脏损伤

《Molecular Immunology》：SIRT1/NRF2 axis regulates NLRP3-mediated macrophage inflammation and renal injury in hypertension with hyperuricemia

　　

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  在高血压伴高尿酸血症患者中，循环中的NLRP3水平升高，且该指标能够预测高尿酸血症的发生以及6个月内的复发情况。
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  在高血压伴高尿酸血症的大鼠模型中，NLRP3的激活会加剧肾损伤、焦亡现象、氧化应激以及M1型巨噬细胞的极化。
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  SIRT1/NRF2轴功能受到抑制，而该轴是NLRP3炎性小体激活的上游调控因子。
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  NRF2可直接与NLRP3的启动子结合，从而调控其表达水平。

引言

高血压和高尿酸血症都是常见的代谢及心血管异常疾病，在临床实践中常常同时出现。先前的研究表明血清尿酸水平与血压之间存在密切的双向关联，不过二者之间的因果关系尚未完全明确（Tian等人，2023；Gill等人，2021；Kuwabara等人，2023）。一方面，血清尿酸水平升高与高血压以及心血管或肾脏疾病的发病风险增加相关（Zheng等人，2024；Saito等人，2021）；另一方面，血压升高也会增加高尿酸血症的发病风险，这说明高血压可能在易感人群中促进高尿酸血症的形成或持续存在（Fang等人，2024）。因此，高血压和高尿酸血症不应被视为两种独立的疾病，而应是相互关联的病症，二者共同会加剧血管炎症、肾损伤以及长期的心血管风险（Kuwabara等人，2023；Saito等人，2021）。本研究的目的并非确定高血压和高尿酸血症之间的因果关系，而是探讨在高血压合并高尿酸血症的背景下炎症激活与肾损伤的发生机制。鉴于高血压合并高尿酸血症的临床负担日益加重，且目前缺乏个性化的炎症风险评估方法，识别与炎症相关的标志物及调控通路，可为后续的机制研究及治疗探索提供有益参考。

近年来，炎性小体在慢性疾病研究中越来越受到重视，它们可通过caspase?1的激活来促进促炎细胞因子如IL-1β和IL-18的成熟与释放，同时在病理应激状态下还能引发依赖caspase?1的焦亡现象（Fu和Wu，2023）。NLR家族含吡啉结构域的3号蛋白（NLRP3）是目前研究最为透彻的炎性小体之一。作为炎性小体的核心传感器，NLRP3会在炎性小体形成后促进caspase?1的激活，进而推动IL-1β和IL-18的成熟（Fu和Wu，2023；Xu和Nunez，2023）。多项实验及机制研究指出，NLRP3炎性小体的激活与高血压相关的肾损伤以及高尿酸血症相关的肾脏炎症存在关联（Krishnan等人，2019；Braga等人，2020；Wen等人，2021）。不过，现有研究大多将高血压或高尿酸血症视为独立的病理状态进行探讨，而NLRP3及其上游信号通路在高血压合并高尿酸血症这一混合状态下的调控作用仍不明确。目前的证据表明，NLRP3主要通过释放下游炎症介质并放大炎症反应，参与多种疾病的进展过程（Rodriguez-Iturbe等人，2023）。然而在高尿酸血症中，导致NLRP3激活的上游机制尚不完全清楚。SIRT1/NRF2轴被认为可能是调控NLRP3相关炎症信号的潜在因子。例如，褪黑素可通过SIRT1/NRF2通路，减轻LPS诱发的急性抑郁样行为以及小胶质细胞中的NLRP3炎性小体激活（Arioz等人，2019）。此外，氧马啉可通过激活SIRT1/Nrf2轴来抑制NLRP3炎性小体介导的焦亡现象，从而减轻氧化型极低密度脂蛋白引起的HUVEC损伤（Jin等人，2021）。针对高尿酸血症，研究人员还发现UA相关肾损伤过程中存在SIRT1/NRF2通路的异常表达（Mehmood等人，2022）。基于此，我们推测高尿酸血症中NLRP3的激活状态也可能与SIRT1/NRF2通路有关。

综合这些研究结果来看，尽管直接证据尚不充分，但NLRP3很可能参与了高血压合并高尿酸血症的发病机制。考虑到这两种疾病在临床上的高并发率，以及二者之间存在相互加重风险的明确证据，探究其联合发病的病理机制具有重要的临床意义。明确NLRP3在高血压合并高尿酸血症中的作用，不仅有助于改进风险评估方法，还有可能为寻找新的治疗靶点提供依据。基于此，我们研究了NLRP3在该疾病中的作用，并进一步探讨了SIRT1/NRF2通路是否与其相关。

章节摘要

研究设计与临床样本量

2023年4月至2024年4月期间，我们对前往宝塔桥社区卫生服务中心门诊部及健康筛查科的高血压合并高尿酸血症患者进行了资格筛选。本研究的临床部分采用探索性观察分析设计，研究对象为在预定招募期内符合条件的患者。所有符合条件的高血压合并高尿酸血症患者均被纳入研究，而在同一时期，单独患有高血压的患者也以1:1的比例被纳入研究。

高血压合并高尿酸血症患者中NLRP3表达升高，且与疾病进展密切相关

首先，我们比较了研究组与对照组患者的各项临床指标。研究组外周血中的NLRP3、IL-1β、TNF-α和IL-18水平均高于对照组（P?，图1A、B）。在肾功能及代谢指标方面，研究组外周血中的BUN、Cr和UA水平也显著高于对照组（P?

讨论

在本研究中，我们结合临床观察与动物实验，探讨了SIRT1/NRF2–NLRP3轴在高血压合并高尿酸血症中的作用。从临床数据来看，高血压合并高尿酸血症患者的NLRP3水平明显升高，且与炎症损伤及肾功能相关指标存在关联。ROC分析表明，循环中的NLRP3水平与随访期间的高尿酸血症发生及复发有关，但由于其敏感性较低，因此不宜将其作为独立的诊断指标

结论

在高血压合并高尿酸血症的大鼠模型中，SIRT1/NRF2通路的活性受到抑制，这会导致ROS积累、NLRP3相关的炎症激活、巨噬细胞极化以及肾损伤。这些研究结果提示，SIRT1/NRF2-ROS-NLRP3炎症循环可能成为未来开展机制研究及治疗探索的潜在靶点。

CRediT作者贡献说明

朱淑淑：项目管理、概念设计。季国忠：论文撰写与修订、初稿撰写、概念设计。欧婷：论文撰写与修订、初稿撰写、资金申请、概念设计。李云涛：论文撰写与修订、数据整理。王玉峰：研究实施、数据定量分析、数据整理。王敏：论文撰写与修订、研究方法设计、数据整理。王耀：论文撰写与修订、软件应用、资源获取、研究方法设计。

资金支持

本研究得到了以下机构的资助：南京医科大学科技发展基金一般项目（编号：NMUB20220009）；南京市卫生健康委员会科技发展专项基金（编号：GBX22329）；中国医学交流基金会心血管疾病发展专项基金（编号：Z?9–42–1908–3）；江苏省属高校自然科学科研计划一般项目（编号：13KJB320005）；自然科学基金

利益冲突声明

所有作者均声明不存在任何利益冲突。

致谢

无。

Ting Ou|Yufeng Wang|Yuntao Li|Yao Wang|Min Wang|Xinyu Dai|Guozhong Ji|Shushu Zhu