马兽医是否仍应处方氯霉素治疗马匹？

《Equine Veterinary Education》：Should equine practitioners still prescribe chloramphenicol for treating horses?

　　

摘要：目前尚无可用于检测马源细菌敏感性的氯霉素临床断点（clinical breakpoints），缺乏这些断点则无法正确解读马源细菌分离株的药敏试验结果。本研究旨在通过建立马源细菌抗菌药物敏感性试验断点，判断马匹使用氯霉素是否合理。研究设计整合了马匹药代动力学文献检索以获取相关数据，并对数据进行药代动力学-药效学（pharmacokinetic-pharmacodynamic, PK-PD）分析，结合引起马感染的细菌最小抑菌浓度（minimal inhibitory concentration, MIC）数据进行综合评估。方法采用马口服氯霉素的剂量-暴露数据，以24小时给药周期内血浆中游离药物浓度-时间曲线下面积（unbound drug area under the concentration time curve in plasma over a 24-h dosing period, fAUC24）除以细菌最小抑菌浓度（MIC）这一PK-PD指数为指标，预测马口服氯霉素的疗效。结果通过对多项马口服氯霉素药代动力学研究的分析，生成了药代动力学参数的最小二乘（Least Squares, LS）均值及相关变异性，并通过一万次蒙特卡洛模拟（Monte Carlo simulations）确定了90%模拟群体能达到PK-PD目标的MIC值。主要局限性在于分析基于已发表的药代动力学数据和监测项目收集的MIC值，无法确保分析结果反映氯霉素治疗临床感染的实际表现。结论基于分析提出敏感病原菌的Suggested clinical breakpoint为0.5 μg/mL，该值远低于马匹常见的大肠杆菌（Escherichia coli）、金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）及马链球菌（Streptococcus equi，亚种equi和zooepidemicus）的氯霉素MIC分布值，氯霉素治疗马细菌感染不太可能有效。

研究背景：氯霉素发现于1947年，曾在数十年前广泛应用，但因更安全有效的药物出现，20世纪70至80年代人类临床使用减少，美国已不再生产人用口服制剂，现有犬用制剂获FDA批准但无马用获批剂型。氯霉素存在安全窗窄、需高频高剂量（50–55 mg/kg体重，每日三或四次）给药的缺点，且因残留毒性被禁止用于食用动物。尽管如此，部分兽医仍认为其对耐药菌感染有效，并假设其能良好渗透中枢神经系统、呼吸道、滑液等组织，但这些认知缺乏药代动力学证据支持。早在1975年研究即显示，马肌注或口服高达50 mg/kg体重的氯霉素均无法达到≥5 μg/mL的推荐最低血药浓度，短半衰期导致推荐剂量难以达到治疗浓度，使用不切实际。持续处方的原因之一在于药敏试验误用人类断点（CLSI VET01(S)标准≤8 μg/mL）判定马源菌“敏感”，导致假阳性结论，近期研究因此错误得出氯霉素敏感性最高的结论。犬用新断点（≤2 μg/mL）已纳入CLSI标准，马用特异性断点亟待建立。目前CLSI尚无马源细菌氯霉素药敏试验断点，研究人员旨在通过PK-PD分析建立马用断点并评估其使用合理性。该研究发表于《Equine Veterinary Education》。

关键技术方法：研究人员通过文献检索获取马口服氯霉素药代动力学数据，筛选采用HPLC或LC–MS的现代研究并排除幼驹与静脉数据，计算系统清除率除以吸收分数（CL/F）并采用最小二乘法（LS mean）校正研究间不平衡以获得总体均值与变异性，设定血浆蛋白结合率30%即游离分数（fu）为0.7。基于EUCAST推荐的游离药物曲线下面积与MIC比值（fAUC/MIC）目标25–40 h^?1，利用Oracle Crystal Ball进行10000次蒙特卡洛模拟，以概率达到目标（Probability of Target Attainment, PTA）≥90%为阈值确定PK-PD截断值（CO_PD）。微生物数据来源于EUCAST及2024年Zoetis马病原体敏感性监测计划，涵盖大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、马链球菌等，采用肉汤微量稀释法测定MIC。

研究结果

Background：目前无马源细菌氯霉素临床断点，无法正确解读药敏结果，研究人员旨在建立断点并判断马用氯霉素是否合理。

Objective：目标是开发马源细菌抗菌药物敏感性测试断点并确定马匹使用氯霉素的依据。

Study design：设计整合检索药代动力学文献获取数据并进行PK-PD分析，结合致马感染细菌的MIC数据。

Methods：使用马口服氯霉素剂量-暴露数据及fAUC₂₄/MIC指数预测口服疗效。

Results：分析多项口服药动学研究生成LS均值及变异性，通过10000次蒙特卡洛模拟确定90%模拟群体达PK-PD目标的MIC。

Main limitations：分析基于已发表药动学数据与监测MIC值，不能确保反映临床感染治疗效果。

Conclusions：提出敏感断点为0.5 μg/mL，远低于常见病原菌MIC分布，氯霉素治疗马细菌感染不太可能有效。

INTRODUCTION：阐述氯霉素人类与犬用现状、马用无批准剂型及缺陷，指出兽医误解缺乏药动学支持的历史研究与血药浓度证据，说明误用人断点导致假敏感及犬断点更新背景，明确需建立马用断点及参照推荐剂量50 mg/kg每6–8小时口服进行分析。

MATERIALS AND METHODS

Pharmacokinetic data：检索术语equine、horse、chloramphenicol、pharmacokinetic(s)、kinetics，筛选5篇现代口服研究，排除旧法测定、幼驹及静脉研究，纳入成马进食与禁食数据，列出CL/F计算公式CL/F＝Dose/AUC。

Protein binding：采用Sisodia数据浓度依赖性蛋白结合18%–34%，分析取fu＝0.7（结合率30%），未纳入结合变异性以免负偏预测。

Monte Carlo simulations and probability of target attainment (PTA)：基于稳态24小时fAUC:MIC，目标fAUC/MIC为25–40，构建公式fAUC＝(fu×Dose)/CL/F，以CL/F对数正态分布生成10000个fAUC值除以MIC二倍稀释系列（0.12–32 μg/mL），PTA≥90%为断点阈值。

Microbiology data：从EUCAST及2024年Zoetis监测计划（美加诊断实验室，每动物每菌种限一株）获取大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、马链球菌equi与zooepidemicus的MIC，使用定制Sensititre板 broth microdilution法，遵循CLSI标准并运行ATCC质控菌株。

RESULTS

Pharmacokinetics：表S1为纳入研究算术均值与标准差，表1给出4项研究35匹马口服50 mg/kg的LS均值：半衰期2.63 h、VD/F 10.00 L/kg、CL/F 2.67 L/kg/h及相应标准差。

Monte Carlo simulations：图1、图2显示50 mg/kg每8小时或每6小时口服，PK-PD目标fAUC/MIC为40时CO_PD＝0.5 μg/mL，目标25时为1.0 μg/mL；每6小时与每8小时在“S”断点上无差异，MIC＝1 μg/mL时每6小时PTA由53.5%升至85.2%，支持设I＝1 μg/mL。

Microbiology：表2为2024年Zoetis监测MIC总结，大肠杆菌120株模式8、MIC₅₀8、MIC₉₀＞128、范围4–＞128；金黄色葡萄球菌120株模式8、MIC₅₀8、MIC₉₀16、范围4–128；马链球菌equi 87株模式2、MIC₅₀2、MIC₉₀4、范围1–4；马链球菌zooepidemicus 287株模式4、MIC₅₀4、MIC₉₀4、范围1–4。EUCAST分布图显示CO_PD＝0.5 μg/mL时大肠杆菌与金黄色葡萄球菌敏感率0%，1.0 μg/mL时分别为0.04%与0.5%。

DISCUSSION：研究依据CLSI指南、马药动学、MIC分布提出马用新断点，表明大多数马源菌按新断点不属于敏感。口服50 mg/kg每6或8小时不能治疗肠杆菌科、金黄色葡萄球菌或马链球菌感染，人用断点PK-PD目标在马推荐剂量不可达，与1975年Sisodia等及近期Estell等、McElligott等、Patel等、Sayler等结论一致。处方低效抗生素违背抗菌药物管理原则，且频繁给药增加人吸入气溶胶、皮肤接触等暴露风险。采用EUCAST fAUC/MIC 25–40，保守取40可避免纳入野生型种群，每6小时与每8小时均无法在0.5或1.0 μg/mL达到90% PTA，0.5与1 μg/mL断点临床差异不大。现用人断点≤8 μg/mL无论参数与间隔均不可达，监测MIC显示链球菌1–4 μg/mL，金葡菌与大肠杆菌4–≥128 μg/mL，USDA与Jacks等研究结论相似。研究人员鼓励CLSI等采纳新截断值：≤0.5 μg/mL（敏感）、1.0 μg/mL（中介）、≥2 μg/mL（耐药），以减少马用氯霉素、改善管理及降低人暴露风险。

CONCLUSIONS翻译：基于此分析，敏感病原菌的建议临床断点为0.5 μg/mL。该值远低于在马匹中可能遇到的大肠杆菌、金黄色葡萄球菌及马链球菌（equi和zooepidemicus亚种）的氯霉素MIC值分布。氯霉素在治疗马细菌感染中不太可能有效。

CLINICAL RELEVANCE：证据表明绝大多数马源分离菌对推荐方案口服氯霉素不敏感；次优暴露可致耐药菌株选择；无效给药增加给药者氯霉素暴露健康风险。

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