癌症与细菌疗法的数学建模：基于物理信息神经网络的分析与数值模拟

《Neural Networks》：Mathematical Modeling of Cancer–Bacterial Therapy: Analysis and Numerical Simulation via Physics-Informed Neural Networks

　　摘要：细菌癌症疗法利用厌氧菌能够靶向缺氧肿瘤区域的特点，但目前关于肿瘤生长、细菌定植、氧浓度、免疫抑制细胞因子以及细菌间通讯之间的相互作用机制仍缺乏定量研究。本文提出了一个基于二维组织域的五组耦合非线性反应-扩散方程的数学模型，证明了该模型的全局适定性，并确定了其稳态以分析稳定性。此外，还利用物理信息神经网络无需网格划分且无需大量数据即可求解该系统，通过结合残差稳定性和索伯列夫逼近误差界来保证收敛性，最终得到的整体误差率为O(n?2ln4(n)+N?1/2)，这一误差率取决于网络宽度n和配置点数量N。我们进行了多项数值实验，包括预测肿瘤对治疗的反应，同时还对某些参数进行了敏感性分析。结果表明，若要实现长期疗效，可能需要维持肿瘤中的缺氧区域，或使用更能耐受氧气的细菌，从而实现持续控制肿瘤。

引言：物理信息神经网络最早由Raissi等人于2019年提出，该技术将求解偏微分方程的问题转化为最小化复合损失函数的形式，这些函数将控制方程、初始条件及边界条件作为对神经网络的软约束。与传统数值方法相比，该方法具有三方面结构优势：首先无需空间网格，可通过网络图进行自动微分，在域内任意点精确计算导数；其次完全无需监督数据，仅需从域中选取配置点；第三，同一个网络可同时表示所有时间和所有点的解，因此在训练完成后即可以任意分辨率进行时间查询。这些特性使得物理信息神经网络非常适合处理具有复杂反应项的耦合非线性偏微分方程系统，而传统方法往往难以应对此类问题，还会面临网格刚性、算子分裂误差以及对时间步长敏感等问题。在原始物理信息神经网络框架的基础上，该领域还朝着多个互补方向快速发展，比如DeepONet等算子学习框架以及傅里叶神经算子，这类方法可在训练后提供快速近似解，但需要具备代表性的训练数据；与此同时，也为提升在刚性或多尺度问题上的训练效果和精度，人们提出了多种物理信息神经网络的方法改进方案，包括自适应权重损失函数、具有因果性意识的训练方法等，近期还有综述介绍了其他架构变体，其中也涉及了物理信息科尔莫戈洛夫-阿诺德网络。在应用层面，物理信息神经网络已成功应用于多种非线性偏微分方程，包括广义非线性正弦-戈登方程以及非线性电报方程，这体现了该方法在处理非线性波动类和反应型动力学问题时的强大适用性。然而，对于应用于非线性偏微分方程系统的物理信息神经网络的理论收敛性问题，目前仍大多未得到解决，仅有针对线性或半线性方程的严格结论存在。

世界卫生组织的数据显示，2022年全球新增癌症病例达2000万例，导致近970万人死亡。据Soerjomataram和Bray在2021年的预测，到2050年新增病例数将上升至3500万例，较2022年水平增长77%，因此癌症依然是全球主要的死亡原因之一。这种疾病源于肿瘤细胞的失控增殖，这些细胞会逃避调控细胞周期和凋亡的正常机制，进而促进自身存活、生长并增强对治疗的抵抗力，而这种行为与肿瘤微环境之间的复杂相互作用密切相关。肿瘤微环境是一个动态的耦合生态系统，主要由五种成分构成：肿瘤细胞、细菌、氧浓度、免疫抑制细胞因子以及群体感应信号分子，它们之间的相互作用形成了由正反馈和负反馈循环构成的网络（见图1）。肿瘤细胞会消耗氧气，从而形成缺氧微环境，这类环境有利于细菌生长，尤其是厌氧菌；细菌会释放群体感应信号，抑制肿瘤细胞增殖；此外肿瘤还会促使免疫抑制细胞因子的产生，而这些细胞因子又会限制细菌的生长。肿瘤细胞产生的免疫抑制细胞因子可通过两种方式抑制细菌扩散：其一，它们能激活巨噬细胞和中性粒细胞等局部免疫细胞，进而破坏细菌；其二，它们可通过增加血液灌注或氧含量来改变肿瘤微环境，使原本适合用于细菌癌症疗法的厌氧菌难以生存。目前细菌癌症疗法正是利用了肿瘤的一个特性——存在常规化疗或放疗无效的缺氧区域，在这些区域内，治疗用厌氧菌能够存活，比如沙门氏菌和新型梭菌就会定植在这类缺氧区域，并通过可扩散的分子信号被激活，进而破坏肿瘤细胞，这类分子信号包括酰基高丝氨酸内酯和自诱导肽，它们的积累量与细菌密度成正比，正是负责破坏癌细胞的关键物质。要对这一动态系统进行数学建模，就需要使用非线性反应-扩散方程来描述不同物种之间的空间异质性，这种方法有助于我们理解肿瘤、氧气、治疗用细菌以及肿瘤来源的细胞因子之间的相互作用，也是我们研究的重点。近年来，已有大量研究针对肿瘤或免疫系统反应的数学模型，以及缺氧在细菌疗法中的作用展开探讨，但在Mascheroni等人的2020年研究中，仅研究了厌氧菌向缺氧区域的渗透过程以及氧气对其生长的影响，未考虑免疫反应和细菌的群体感应现象；Geretovszky和R?st在2025年提出了一个描述肿瘤、细菌与化疗相互作用的常微分方程模型，但同样没有纳入免疫反应和群体感应信号；Howell和Forbes在2025年则提出了基于沙门氏菌的癌症疗法常微分方程模型，他们的研究表明仅靠细菌的细胞毒性不足以治疗肿瘤，激活免疫系统才是实现有效治疗的关键，不过他们的模型忽略了不同物种的空间异质性，以及细菌存在时肿瘤产生的免疫抑制细胞因子所引发的相互作用，这些常被忽视的生物学现象或许能为我们揭示抗癌细菌对肿瘤细胞的间接作用，以及肿瘤对其存在的反应机制。深度学习与数学肿瘤学领域的交叉推动了相关研究的快速发展，但用于模拟复杂多物种肿瘤微环境的物理信息方法目前仍大多未被探索。早期的研究多在简单场景下应用物理信息神经网络，比如Rodrigues在2024年的研究就利用物理信息神经网络来求解经典肿瘤生长常微分方程模型中的参数，这类模型包括Verhulst逻辑方程和Montroll幂律方程，且显示出对实验噪声的强鲁棒性，但这类模型仅为纯时间模型且空间均匀，因此无法用于描述受营养物质和信号分子空间梯度影响的肿瘤。还有些研究侧重于诊断应用而非机制建模，比如Kandasamy等人在2025年开发了一种基于注意力机制的多尺度卷积神经网络，结合混合多目标CAT算法，实现了对骨髓癌细胞的高精度分类，虽然这种方法效果优异，但它完全依赖数据，不包含控制方程，因此属于基于物理的肿瘤建模的补充形式而非同类方法。Sun等人在2025年提出的框架则引入了物理信息U-Net，用于强度调制放射疗法的剂量预测，该框架通过结构化的输入设计来融入物理知识，而非依靠显式的偏微分方程残差约束，这表明“物理信息”方法涵盖了多种不同的约束策略，Zhang等人在2025年进一步提出了更严格的基于偏微分方程约束的公式，将物理信息神经网络与Fisher–KPP反应-扩散方程相结合，证明了物理信息神经网络在单物种肿瘤建模方面的临床可行性，最近El Afari等人在2026年则提出了一个集成U-Net分割、Chan–Vese活动轮廓优化以及基于物理信息神经网络的反应-扩散求解器的数字孪生框架。尽管已经取得了显著进展，但目前仍存在一个局限：大多数基于物理信息神经网络肿瘤响应模型都只关注单一细胞群，因此无法体现新兴疗法背后的相互作用机制，为解决这一问题，本文提出并分析了一个定义在组织域上的五组耦合非线性反应-扩散方程系统，该模型描述了肿瘤对细菌疗法的反应、肿瘤的氧气消耗情况、肿瘤分泌的免疫抑制细胞因子，以及群体感应机制的调控作用，与以往将基础方程视为无正式保障的软约束的方法不同，我们的工作通过质量控制结构证明了该系统的全球适定性，同时还确定了三种具有生物学意义的稳态，此外还正式分析了物理信息神经网络对该系统的近似适用性，并给出了近似误差估计。本文共有四项贡献：第一，我们构建了用于细菌癌症疗法的耦合反应-扩散系统，制定了系统方程（8），该方程将肿瘤密度变化与群体感应抑制效应、由逆米氏-门滕函数描述的缺氧激活的细菌生长、血管氧交换，以及肿瘤在细菌作用下产生的免疫抑制细胞因子作用整合在一起；第二，我们分析了该系统的适定性与稳态特性，在对初始数据和系统参数做出一般性假设的前提下，证明了适当索伯列夫空间中存在有界解的全局存在性、唯一性、规律性以及正定性；第三，我们对应用于该系统的物理信息神经网络给出了收敛性分析，包括非线性算子的利普希茨界、通过能量估计将近似误差与网络残差联系起来的稳定性定理、近似定理，以及离散损失的泛化界，最后通过定理总结了该方法随着网络架构和配置点总数变化的收敛特性；第四，我们通过数值模拟验证了所提出的框架，开展了多项实验分析解的不同行为，结果表明该网络能够高精度地描述底层生物系统的复杂非线性动力学特征，且无需依赖合成数据或假设的参数值，模拟结果也证实了系统中各组成部分之间存在的预期相互作用，这些相互作用关系如图1所示。文章的其余部分安排如下：第2节阐述数学模型（8）；第3节给出数学分析内容，包括带有完整证明的适定性定理以及稳态特性分析；第4节为所研究的系统构建物理信息神经网络框架；第5节证明所应用物理信息神经网络的收敛定理，并讨论参数校准方法；第6节展示各项数值实验的验证结果；最后第7节讨论该方法的局限性及未来研究方向。同样，增殖、降解和消耗系数ρT、ρB、βB、βT、βI、δT、δB、δI、δS、αS、γT、γvas、KH、Ovas均为非负值。在数值求解方程组（8）时，PINNs近似方法面临着诸多挑战，这也促使人们使用PINNs。传统的基于网格的方法，如有限元法或有限差分法，需要一个空间网格，其分辨率必须与最快扩散系数之间的三个数量级差异相匹配。此外，这些方法还必须通过复杂的隐式时间步进来处理刚性血管交换项。除了这些技术难题之外，五个非线性耦合方程还需要进行算子收敛性分析。

设U=(T,B,O,I,S)?为对应于初始数据U0的方程组（8）的唯一经典解（这一点由定理3.1-命题3.1保证），而U^θ=(T^,B^,O^,I^,S^)?则为网络Nθ:R3→R5在最小化复合损失函数（63）后得到的PINN近似解。定义总近似误差ase(t,x)=U(t,x)?U^θ(t,x)，其中(t,x)∈Q。该总误差可分解为三部分：∥e∥L∞(0,τ;(L2(Ω))5)≤Eapprox(θ)︸(I)近似误差+Egen(N)︸(II)泛化误差+Eopt(θ*)︸(III)最优误差。

数值结果
本节通过针对五物种肿瘤-细菌系统（8）的全面数值实验，对所提出的PINN框架进行了测试。在所有的数值模拟中，我们考虑了一个表示组织的域Ω?R2。我们证明了经过训练的网络能够有效捕捉前几节数学分析中所描述的时空动态。同时，我们也验证了摘要中提到的四个阶段的疗法进展：肿瘤初期生长、缺氧条件下细菌激活……

结论
本研究提出了一种用于建模细菌癌症治疗的综合性数学和计算框架。该模型基于五个耦合的非线性反应-扩散方程组。本研究主要有四项贡献。首先，我们构建了一个耦合的反应-扩散系统，该系统描述了缺氧驱动的细菌激活、群体感应介导的肿瘤抑制、血管氧交换以及肿瘤诱导的免疫抑制细胞因子的产生。据我们所知……

未引用的参考文献
缺少以下参考文献的引用：Jing等人（2019年）、Hornik（1993年）、Gühring和Raslan（2021年）、Barron（1994年）。

未标明的图表
图10和图11。

CRediT作者贡献声明
Ayoub Farkane：写作——审稿与编辑，写作——初稿撰写，可视化，验证，方法论，研究，形式分析，数据整理，概念构建。David Lassounon：写作——审稿与编辑，写作——初稿撰写，可视化，验证，方法论，研究，形式分析，数据整理，概念构建。

利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。

Ayoub Farkane|David Lassounon