《Neurobiology of Disease》：Beyond the brain: Polyglutamine disease pathology outside the nervous system
多聚谷氨酰胺（polyQ）疾病主要为年龄依赖性神经退行性疾病，但基于患者的数据同时提示其具有更广泛的多系统生物学特征。临床、影像学、生化及尸检研究均支持亨廷顿病（HD）、脊髓延髓肌萎缩症（SBMA，又称肯尼迪病）、齿状核红核苍白球路易体萎缩症（DRPLA）及六种脊髓小脑性共济失调（SCA1、SCA2、SCA3/Machado-Joseph病、SCA6、SCA7、SCA17）在发病及进展过程中存在多器官系统的外周受累。多种外周异常常在明显神经症状出现之前或与之同步发生，可加重残疾与死亡风险，且仅部分可由失用或药物因素解释。现有数据支持将多聚谷氨酰胺疾病视为具有器官选择性易感性的系统性蛋白错误折叠综合征，其中外周组织既可反映也可修饰人类中枢神经系统的病理改变。研究人员提出，整合性纵向多系统表型分析及靶向器官干预应成为未来研究探索、临床诊疗及试验设计的核心组成部分。
1. 引言
多聚谷氨酰胺疾病是一组由CAG三核苷酸重复扩增导致编码异常长谷氨酰胺 tracts 的遗传性神经退行性疾病，包括亨廷顿病（HD，致病蛋白为亨廷顿蛋白HTT）、脊髓延髓肌萎缩症（SBMA，致病蛋白为雄激素受体AR）、齿状核红核苍白球路易体萎缩症（DRPLA，致病蛋白为atrophin-1）及六种脊髓小脑性共济失调（SCA1、SCA2、SCA3/Machado-Joseph病、SCA6、SCA7、SCA17，分别由ataxin-1、ataxin-2、ataxin-3、CACNA1A双顺反子编码的α1A P/Q型钙通道亚基及C末端转录因子α1ACT、ataxin-7、TATA结合蛋白TBP突变引起）。相关蛋白广泛或普遍表达，但既往研究多聚焦于中枢神经系统选择性易感性，尤其是HD的纹状体及SCA的小脑/脑干病变。从临床与遗传学角度，典型多聚谷氨酰胺疾病具有多项共性特征：均为缓慢进展的神经退行性疾病，发病年龄与CAG重复长度呈负相关，多数在超过疾病特异性阈值后完全外显。HD是西方人群中最常见的多聚谷氨酰胺疾病，以运动障碍（典型为舞蹈症）、精神症状及认知下降为特征，主要累及纹状体及皮质投射神经元。SBMA为X连锁隐性遗传，几乎仅见于男性，以缓慢进展的下运动神经元变性伴球部及肢体无力为核心表现，常伴随部分雄激素不敏感的内分泌特征，如男性乳房发育及生育力下降。DRPLA在日本相对高发，其他地区罕见，兼具共济失调、舞蹈症、肌阵挛、癫痫及认知下降特征，青少年起病者以癫痫及智力衰退为主，成人起病者则类似HD与SCA的混合表型。SCA1、SCA2、SCA3是典型的常染色体显性共济失调，均以早期步态共济失调、构音障碍及进行性肢体协调障碍为核心表现，神经病理学改变集中于小脑、脑干及相关通路。SCA1与SCA2主要累及浦肯野细胞及脑干核团，SCA3受累范围更广，包括小脑核、黑质、苍白球及前角细胞，因此表现为共济失调-锥体束-锥体外系混合表型。SCA6临床与遗传学特征独特，通常由CACNA1A基因相对较小CAG扩增引起，多为晚发“纯”小脑共济失调，进展慢于其他SCA亚型。SCA7除小脑共济失调外，还合并进行性视锥-视杆营养不良导致的视力丧失，且父源性大片段扩增时可呈现显著早现现象，婴幼儿起病者可表现为多系统疾病。SCA17通常表现为共济失调、认知下降及锥体外系特征的混合表型，部分患者临床表现与HD高度相似，提示广泛的脑受累。尽管临床异质性显著，多聚谷氨酰胺疾病共享核心分子机制：扩展的多聚谷氨酰胺tract会改变宿主蛋白折叠，促进错误折叠、寡聚化及聚集，产生毒性功能获得效应，该效应受蛋白背景环境（如结构域、相互作用伙伴、亚细胞定位信号及翻译后修饰）调节，同时也存在蛋白正常功能的部分缺失。蛋白质量控制通路，包括泛素-蛋白酶体系统及自噬，会被募集以处理易聚集物种，但可能发生耗竭或功能失调。突变蛋白或其毒性片段的核定位、转录调控异常、线粒体功能障碍、钙稳态失衡及轴突运输受损均在各疾病中不同程度地参与发病，具体机制平衡因疾病蛋白及细胞类型而异。过去三十年间的研究已明确，将多聚谷酰胺疾病视为单纯中枢神经系统疾病的观点并不完整。基于肌肉活检、体内磷-31磁共振波谱（31P-MRS）、双能X线吸收仪（DEXA）、内分泌检测、肝脏影像与活检、自主神经功能检测、皮肤组织学及血液生物标志物的患者研究显示，携带多聚谷氨酰胺扩增的个体普遍存在骨骼肌、肝脏、内分泌器官、骨骼、脂肪组织、皮肤、心血管系统及免疫系统的受累。这些发现常在症状前或疾病早期即可检测到，提示其为内在外周病理改变，而非晚期残疾或营养不良的后果。本文系统总结了多聚谷氨酰胺疾病家族中非神经器官受累的临床原始证据，聚焦直接来源于突变携带者、临床队列、病例对照与纵向研究、病例系列及影像、实验室检测与组织活检的数据，仅在有助于阐释人类发现时参考动物与细胞实验证据。通过按器官系统与疾病分类整理数据，凸显共有与疾病特异性模式，并探讨这些系统性表现如何影响预后、症状负担及当前与未来的治疗策略。
2. 骨骼肌受累
骨骼肌传统上被视为多聚谷氨酰胺疾病的继发性受累器官，但汇聚的患者数据表明，HD、SBMA、DRPLA及多种SCA均存在内在肌肉异常。本部分总结上述疾病中的骨骼肌受累情况：HD与SBMA的相关表征相对充分，DRPLA的记录仍较稀疏，而多聚谷氨酰胺SCA的相关探索正在逐步展开。
2.1 HD中的肌肉生物能量缺陷
HD患者常主诉疲劳、肌肉萎缩与无力，无法完全用中枢运动功能异常解释。临床研究显示，有症状的HD参与者六个下肢肌群等长肌力较年龄与性别匹配对照组平均降低约50%，复合肌力指数提示外周因素对活动耐力下降具有显著贡献。早期体内研究通过31P-MRS检测小腿肌肉静息及标准化运动后代谢，发现症状性及症状前HD患者静息磷酸肌酸（PCr）/无机磷（Pi）比值降低，运动后PCr恢复半衰期显著延长，最大线粒体ATP生成估计下降35%-44%，DRPLA患者呈现相似缺陷，提示体内氧化磷酸化受损。该异常在突变携带者中即可观察到，支持其为内在疾病相关组分，而非单纯失用所致。后续31P-MRS研究进一步证实，manifest HD及无症状突变携带者的运动后磷酸肌酸恢复动力学延迟，提示骨骼肌氧化磷酸化能力受损，且该异常可在明显神经功能障碍确立前出现，可能导致易疲劳及运动耐量下降。原代骨骼肌细胞培养研究显示，HD来源肌细胞凋亡易感性增加，存在亨廷顿蛋白（HTT）阳性包涵体，且向成熟肌管分化过程存在异常。另有研究发现，骨骼肌线粒体呼吸链（复合物II/III）活性与HD临床进展及认知损害程度相关；运动负荷试验显示HD患者无氧阈降低，运动时骨骼肌乳酸生成增加，符合有氧代谢受限及早期向无氧代谢转换的特征。身体成分研究通过DEXA分析发现，症状前HD基因携带者骨密度z评分显著降低，即使体重指数（BMI）、睾酮、皮质醇、瘦素及维生素D水平基本正常，提示早期基因相关的骨骼与肌肉表型；manifest HD患者则同时存在瘦体重、脂肪分布及骨密度的全面下降，可作为体重下降风险的预测指标。定量研究进一步证实，即使校正年龄与活动水平，HD患者关键肌群最大自主收缩力及横截面积仍降低。肌肉活检显示线粒体网络形态异常，氧化磷酸化/呼吸控制存在不同程度的损害，但症状前突变携带者的高分辨率呼吸检测显示线粒体呼吸功能可维持正常。个别病例报告显示，肌病或肌炎可早于明显舞蹈症出现，提示临床相关肌肉病变可在HD早期发生。综上，波谱、身体成分、肌力及活检数据共同支持，内在线粒体驱动的肌病及进行性骨骼肌减少症可能是HD表型的早期且具临床意义的组成部分，而非晚期继发并发症。
2.2 SBMA中的运动功能损害
SBMA长期被认为是以下运动神经元变性为核心的疾病，但患者病理提示肌肉损伤并非单纯神经源性。SBMA患者肌肉活检常显示神经源性与肌病性改变的混合特征，包括肌纤维类型群组化、肌纤维分裂、坏死及再生，提示运动神经元变性基础上叠加原发性肌病。肌酸激酶（CK）水平常升高数倍，定量肌力测试显示数十年缓慢进展的肌无力。超微结构分析发现骨骼肌中存在线粒体自噬增加及线粒体形态异常，同时存在失神经支配及肌纤维类型群组化。大型代谢队列研究显示，SBMA患者BMI低于对照组，胰岛素抵抗患病率高且与运动功能损害程度相关，内脏脂肪面积组间无显著差异。针对80例SBMA德国队列的28项神经肌肉损伤、代谢及内分泌生化标志物评估发现，CK及转氨酶升高，脂质谱异常，进一步支持SBMA的系统性、肌肉中心性特征。另有研究显示，肌肉来源的生物标志物而非神经元来源标志物与临床严重程度相关性最佳，强化了肌肉病理在该疾病中的核心地位。综上，活检、代谢及生物标志物数据一致表明，SBMA不仅是下运动神经元疾病，更是系统性肌病与代谢性疾病，骨骼肌是核心外周靶器官及临床严重程度的决定性因素。
2.3 DRPLA中的潜在肌病
相较于HD与SBMA，DRPLA骨骼肌的患者数据较为匮乏。31P-MRS研究纳入2例DRPLA患者（1例症状前），发现其PCr/Pi比值降低，运动后PCr恢复延迟，最大线粒体ATP生成估计下降约46%，与HD的肌肉生物能量缺陷高度相似。个案报道显示，一名年轻起病DRPLA患者股直肌活检存在IIB型肌纤维缺失、I型肌纤维占优、所有肌纤维平均直径减小及I型肌纤维内脂滴增多，提示原发性肌病过程。早发DRPLA患者常出现低白蛋白血症，发热性疾病可诱发或加重，且病情恶化伴随尿蛋白丢失增加。虽非严格意义上的肌肉表型，但该系统性蛋白丢失会加剧营养状态恶化，可能促进肌肉萎缩，凸显DRPLA中全身性与神经肌肉病理的交互作用。现有有限数据提示DRPLA存在临床相关的骨骼肌受累，但其患病率、自然史及与系统性表现的关联仍需 dedicated 队列研究明确。
2.4 SCA中的活动能力下降
SCA中骨骼肌受到的关注少于HD与SBMA，患者常主诉疲劳、肌痉挛及主观无力感。但SCA中系统的肌肉影像、活检或31P-MRS报道较少。少数病例报告与小样本活检系列提示，部分SCA基因型可能存在原发性肌病改变，包括包涵体肌炎样病理及自噬性空泡性肌病，最常见于SCA3与SCA6。SCA患者的慢性残疾与活动能力下降易导致继发性骨骼肌减少症与肌肉改变。未来需在基因型明确的SCA队列中开展DEXA、定量肌肉超声及31P-MRS前瞻性研究，以区分原发性与继发性肌肉受累。由于骨骼肌是全身能量消耗与葡萄糖处置的核心决定因素，上述肌肉表型与系统性代谢调控密切相关，下文将总结多聚谷氨酰胺疾病的内分泌与代谢改变。
3. 内分泌与代谢系统
系统性代谢紊乱日益被认为是多种多聚谷氨酰胺疾病的核心特征，本部分主要总结HD与SBMA的相关证据。
3.1 HD中的葡萄糖稳态与糖尿病
HD患者呈现复杂的葡萄糖调节异常模式。标志性横断面研究通过葡萄糖耐量评估、胰岛素敏感性及胰岛素分泌测算发现，HD患者胰岛素敏感性受损，外周葡萄糖处置率降低，胰岛素抵抗指数升高，且尽管空腹血糖正常，早相胰岛素分泌仍显著下降。临床系列研究长期观察到HD家系中糖尿病患病率升高，糖尿病可先于、伴随或晚于运动症状出现，累积患病率高于普通人群。但也有研究报道HD队列葡萄糖耐量正常，24小时代谢研究未发现患者与对照组碳水化合物标志物存在显著差异。尽管存在差异，代谢组学与靶向代谢谱研究均指向更广泛的能量代谢扰动，包括氨基酸、酰基肉碱及其他代谢物谱异常，符合线粒体底物处理能力受损。另有研究鉴定出HD特征性血浆代谢特征，包括氨基酸与脂质代谢物改变，可用于区分患者与对照组。结合恶病质与体重下降表现，上述发现支持HD存在能量稳态的系统性失调，葡萄糖处理异常仅为其中一个环节。
3.2 SBMA中的内分泌与代谢表型
SBMA是多聚谷氨酰胺疾病中内分泌紊乱最明确的范例。横断面内分泌分析显示，SBMA男性存在特征性部分雄激素不敏感表型：男性乳房发育、生育力下降、血清睾酮升高或处于正常高限、性激素结合球蛋白升高、促性腺激素不恰当升高，同时伴随雄激素受体结合异常。代谢队列研究进一步证实该表型的系统性影响：SBMA患者BMI低于对照组，胰岛素抵抗患病率高，且胰岛素抵抗程度与运动功能恶化相关。意大利队列临床检查、空腹实验室检测及肝脏超声结果显示，SBMA中代谢综合征、胰岛素抵抗及非酒精性脂肪肝病（NAFLD）高发，腹部超声检查中92%的病例检出NAFLD。另有研究强调内分泌、骨骼、代谢、肝脏及心脏特征可聚类为广泛的非神经疾病负担，包括男性乳房发育、睾丸萎缩、骨质疏松、代谢综合征、NAFLD及心脏传导异常，且与运动损害程度相关。临床与生化学指标均显示部分雄激素不敏感程度与CAG重复长度相关，且该内分泌表型在不同病例系列中具有可重复性。综上，SBMA可被定义为雄激素信号与能量稳态的系统性紊乱疾病，对筛查、风险分层及超越运动神经元变性的靶向管理具有重要实践意义。
3.3 其他多聚谷氨酰胺疾病的内分泌紊乱
DRPLA与SCA的内分泌与代谢数据相对有限。早发DRPLA的低白蛋白血症可能源于白蛋白多器官渗漏，可导致水肿、营养不良及感染易感性增加。SCA的散在报道描述了代谢与自主神经特征，如SCA1中胰岛素敏感性/分泌受损，多项研究通过心率变异性及压力反射指标发现自主神经控制异常，但缺乏与HD或SBMA可比的系统内分泌表型分析。上述发现共同指向营养物质处理与能量平衡的广泛紊乱，直接影响肝脏与胃肠道生理，下文将聚焦肝脏与胃肠道受累。
4. 肝脏与胃肠道受累
多种多聚谷氨酰胺疾病中存在从亚临床代谢性肝功能障碍、NAFLD到明显蛋白丢失性肠病及婴幼儿多器官衰竭的异常表现，提示患者存在更广泛的肝脏与胃肠道稳态系统性紊乱。本部分总结HD、SBMA、DRPLA及SCA的肝脏受累相关证据及肝部风险。
4.1 HD中的肝脏受累
尽管肝脏受累的研究少于肌肉与内分泌功能障碍，现有文献仍提示肝代谢并非未受影响。HD代谢与神经内分泌特征调查显示，外周代谢功能障碍是疾病生物学组成部分，尽管肝脏的系统研究少于其他外周组织。患者研究支持HD伴随广泛的代谢异常，与肝功能相关，但不同队列结果异质性较高。早期研究报道葡萄糖处理异常、部分患者出现胰岛素敏感性或分泌受损、体脂储存改变、脂肪酸代谢异常及胆固醇生物合成与胆固醇衍生代谢物异常。但更严格的代谢谱分析并未一致证实空腹葡萄糖、胰岛素或脂质标志物存在重大异常，提示HD的外周代谢改变可能具有变异性、阶段依赖性，且易受队列构成与研究设计影响。因此，当前人类数据支持HD存在系统性代谢失调，但尚未定义统一的临床肝脏表型。尽管如此，多项观察仍指向肝脏受累。脑部临床研究报道HD患者乳酸水平升高，符合氧化能量代谢受损。转化研究显示，症状前基因携带者及早期HD患者均存在进行性肝脏线粒体功能障碍，提示肝脏生物能量缺陷可能在临床疾病进展前即已出现，支持肝脏主动参与HD系统性代谢表型的形成，而非被动旁观者。在此背景下，HD的回补治疗研究应运而生。研究显示HD患者血浆支链氨基酸降低，符合三羧酸循环底物需求增加，为测试庚酸甘油三酯（一种可补充三羧酸循环中间产物的奇链中链甘油三酯）纠正HD代谢异常提供了理论基础。短期试点研究显示，庚酸甘油三酯耐受性良好，可升高丙酰肉碱与C5酮体，使2例预处理异常的患者的运动终末肌肉酸中毒恢复正常，并显著升高血清胰岛素样生长因子1（IGF-1），验证了回补治疗改善HD外周能量代谢的可行性。近期II期研究在早中期HD中评估庚酸甘油三酯疗效，虽未达到6个月时减缓尾状核萎缩的主要终点，但12个月治疗组运动功能稳定，事后与外部安慰剂组比较提示尾状核萎缩速率降低及运动评分稳定。上述结果令人鼓舞，但因12个月获益分析为事后分析且6个月主要终点阴性，需谨慎解读。综上，现有证据支持肝脏很可能主动参与HD系统性病理生理过程，未来研究应超越常规血清代谢谱分析，在HD中纳入 dedicated 肝脏表型分析，包括影像、功能性代谢研究及可行时的脂肪变性、肝细胞功能障碍直接评估。
4.2 SBMA中的NAFLD与脂肪性肝炎
SBMA的肝脏受累已有充分记录。一项多模态横断面研究结合血清生化、超声、MRI质子密度脂肪分数测量及部分病例肝活检，发现大多数SBMA患者影像显示肝脏脂肪变性，活检标本可见气球样变、炎症及不同程度纤维化，肝脂肪含量与CAG重复长度及代谢指标呈趋势相关。该研究中所有22名参与者至少一种影像方式检出肝脏脂肪变性，16例行肝脏超声检查者12例存在脂肪变性。独立意大利队列研究显示，腹部超声检出24例SBMA患者中22例存在NAFLD。尽管受横断面设计、潜在转诊偏倚及主要依赖超声的限制，上述研究仍将NAFLD与脂肪性肝炎定位为SBMA突出的、但未充分量化的系统性特征，可能显著贡献发病率与长期死亡率。
4.3 DRPLA与SCA的肝脏疾病
DRPLA中明显的原发性肝病报道较少，但儿童起病系列研究强调严重的低白蛋白血症。最大规模队列研究通过系列生化与多器官组织学发现，血清白蛋白漏入肾脏、肺及胃肠道等多器官，且外周组织中存在atrophin-1阳性多聚谷氨酰胺包涵体，支持其为系统性血管或屏障缺陷而非孤立性肝衰竭。补充病例报告描述了DRPLA中进行性血尿、蛋白尿及活检证实的肾小球疾病，提示临床相关的肾脏受累可作为多系统表型的一部分。SCA的原发性肝病主要见于婴幼儿起病SCA7。携带病理性大片段ATXN7扩增的婴幼儿SCA7病例均表现为多系统疾病：可出现心肌病或其他结构性心脏病、肾功能障碍或衰竭、肝肿大或肝功能异常、严重生长发育迟缓及毛细血管渗漏型多器官衰竭，幼儿期死亡。相比之下，成人起病SCA7及其他常显性SCA在队列研究中一般不出现明显肝衰竭，肝脏受累报道多为孤立病例而非系统性发现。鉴于NAFLD及其他肝病的高背景患病率，需在基因型明确的SCA队列中开展 targeted 肝脏病学亚研究，结合肝酶、弹性成像或MRI-PDFF及必要时活检，明确多聚谷氨酰胺扩增是否带来生活方式与代谢因素之外的额外肝脏风险。下文将讨论心血管表现，包括自主神经指标及心脏结构与节律。
5. 心血管系统
患者来源数据揭示了多聚谷氨酰胺疾病多个基因型中存在临床相关的自主神经、传导及结构性心脏异常。本部分总结HD、SBMA及多聚谷氨酰胺SCA的相关信息，因DRPLA数据匮乏，未纳入本节。
5.1 HD中的心脏自主神经与电学异常
HD多项临床研究采用标准化自主神经功能检测，发现心率变异性（HRV）降低及心迷走神经调节受损，常在症状前或早期即可检测到。早期研究记录到HD患者握力血压反应减弱、瞳孔对光反射潜伏期延长。传导异常、心律失常特征及心脏电重构标志物也在HD中得到确认。早期症状性HD的标准心电图研究报道心动过缓、QRS波增宽、校正QT间期（QTc）延长及其他传导异常；其他心电图与动态心电图研究识别出复极化/重构异常、心律失常事件及自主神经调节改变。尽管上述数据支持临床相关的心脏受累，但 dedicated 前瞻性心脏病学队列及系统性超声心动图表征心肌病的证据仍较稀疏，多数心脏结构与功能重构的直接证据来自转基因HD小鼠模型。考虑到HD的心血管死亡率负担及更广泛的系统性表型（包括体重下降、代谢紊乱及外周炎症），在HD常规评估中纳入超声心动图、心电图及HRV的前瞻性研究是重要的未满足需求。
5.2 SBMA中的心脏受累
SBMA患者心电图可显示Brugada型心电图模式，提示潜在心律失常易感性。后续研究评估SBMA患者与对照组，发现异常心电图（Brugada样模式、早期复极及碎裂QRS波）患病率高，心血管MRI显示细微结构异常及弥漫性心肌纤维化，尽管明显收缩功能障碍少见，但仍提示心律失常风险升高。近期队列研究的额外数据显示SBMA表型异质性及可测量的心血管合并症负担，包括高血压、糖尿病及心脏病，部分心脏表现报告于运动症状出现前或同期。上述发现支持将心电图及心脏相关指标作为SBMA纵向监测及适当时治疗反应评估的实用外周终点。尽管SBMA致死性心脏事件的绝对风险尚不确定，现有数据支持考虑基线及症状导向的心脏评估，需前瞻性研究明确筛查间隔及临床获益。
5.3 SCA中的自主神经功能障碍与HRV
多聚谷氨酰胺疾病中特征最明确的心血管表现来自SCA自主神经调节研究。一项横断面HRV分析纳入22例基因确诊的SCA1、SCA2、SCA3患者（分别为11、6、5例）及匹配对照组，发现SCA组时域与频域HRV指数均显著降低，尤其以副交感神经相关指标及总变异性下降最为突出，符合心脏自主神经功能障碍。交感神经指数也降低，低频/高频比值未升高，提示为广泛性自主神经衰竭而非单纯交感神经优势偏移，但该研究存在单基因型样本量较小及缺乏心脏结构影像的局限。后续SCA2研究通过多模态自主神经功能检测扩展了上述发现：症状性SCA2患者HRV分析联合标准化自主神经反射试验显示HRV显著抑制、血压反应异常，存在心脏交感与副交感神经功能障碍，且与病程及共济失调严重程度相关。针对症状前SCA2突变携带者的补充分析发现，HRV异常及细微反射试验改变可在明显共济失调前检测到，支持心脏自主神经受累为早期系统性特征。SCA3中也存在自主神经紊乱的证据：基因确诊SCA3患者静息频谱分析显示心动过速伴总体HRV降低，符合交感-副交感神经失衡。SCA1与SCA2中纳入压力反射敏感性测试的其他研究也支持这些疾病存在心迷走神经控制受损。综上，SCA1、SCA2、SCA3中均已记录心脏自主神经异常，包括症状前SCA2，但这些异常在多聚谷氨酰胺SCA中的患病率及临床后果仍需进一步明确。心血管表型常与身体成分改变及衰弱共存，将自主神经与心脏生理与骨骼肌及代谢健康联系起来。下一节概述骨密度、脂肪组织及整体身体成分改变的证据。
6. 骨骼、脂肪组织与身体成分
骨密度与身体成分的改变进一步证明，部分多聚谷氨酰胺疾病对中枢神经系统外的外周组织存在重要的临床影响。
6.1 HD中的骨密度与身体成分
证据表明骨与身体成分在HD早期即受影响，涵盖症状前至manifest阶段。如前所述，症状前基因携带者骨密度z评分显著低于对照组，校正年龄、性别及体型后仍成立，且差异无法用睾酮、皮质醇、瘦素或维生素D水平解释，支持突变对骨代谢的早期影响。Manifest HD的身体成分研究显示，与对照组相比，患者瘦体重、脂肪质量及骨密度均降低，较低瘦体重及异常脂肪分布可预测后续体重下降，提示进行性骨骼肌减少症与脂肪丢失是HD常见恶病质的核心驱动因素。补充研究将肌肉与骨量减少与临床严重程度相关联，强化了这些系统性改变的临床相关性。上述发现再次印证HD存在能量平衡与内分泌信号的广泛紊乱。鉴于HD患者因运动与平衡障碍跌倒与骨折风险升高，骨密度降低与肌力下降很可能显著贡献发病率，提示对该人群进行骨质疏松及相关风险因素的早期筛查与管理具有重要获益。
6.2 SBMA与其他多聚谷氨酰胺疾病
SBMA中性腺功能减退与雄激素不敏感预期会导致骨质疏松与身体成分改变。尽管 dedicated 骨密度测定研究较少，但已有充分记录显示SBMA患者骨折发生率升高，骨密度降低，伴随骨转换下降及维生素D水平降低。SBMA身体成分发生改变，进行性肌肉丢失伴随胰岛素抵抗与NAFLD等代谢异常，但不同队列关于内脏脂肪增加的证据存在异质性。SCA与DRPLA中，骨骼与脂肪组织的系统性研究十分罕见。但慢性活动障碍、营养不良及系统性因素（如前述DRPLA低白蛋白血症）很可能促进骨量减少与骨骼肌减少症。在这些疾病中开展前瞻性DEXA与身体成分研究，有助于区分原发性多聚谷氨酰胺相关效应与残疾的继发性后果。身体成分与结缔组织的改变提示多聚谷氨酰胺扩增可能影响其他可通过活检与机制研究的外周区室。因此，下文转向皮肤与其他外周组织。
7. 皮肤与其他外周组织
除肌肉、肝脏与心脏受累外，多聚谷氨酰胺疾病还累及皮肤、成纤维细胞、性腺、脂肪组织及其他外周器官，为系统性病理提供了更多窗口。
7.1 HD与DRPLA的皮肤受累
HD皮肤受累的早期证据来自针对临床患者皮肤活检的小型系统组织病理学分析。尽管无明显肉眼皮肤改变，活检显示角化过度、表皮萎缩、表皮下纤维化及真皮酸性黏多糖增加，提示亚临床皮肤病理。外周成纤维细胞曾被作为可及的细胞系统进行检验：早期培养研究显示，临床确诊HD患者的成纤维细胞可达到更高的最大细胞密度，并表现出与对照组不同的生长特征，提示存在基因决定的细胞代谢或表面特性改变。但同一团队后续研究未能重复上述差异，发现HD与对照细胞在测试的生长与培养参数上无显著分歧。近期研究利用基因确诊的患者来源成纤维细胞及互补的小鼠与细胞HD模型，拓展了外周细胞视角：HD外周细胞中反复出现线粒体功能受损与嘌呤代谢改变，与肌肉及脑部的改变平行。DRPLA的皮肤受累得到活检证据支持：2例患者表皮活检显示多个透明细胞与识别扩展多聚谷氨酰胺tracts的抗体免疫反应阳性，免疫表型（p63阳性、S-100阴性、细胞角蛋白20阴性）符合角质形成细胞特征，超微结构分析显示张力丝减少，提示细胞骨架破坏。上述观察表明，DRPLA中角质形成细胞本身可蓄积扩展的多聚谷氨酰胺蛋白，支持皮肤等外周组织可反映中枢神经系统聚集病理的观点。但该研究为两例患者的小样本定性病例系列，无功能性皮肤测量，仅能提供原理验证，而非人群水平的皮肤受累估计。
7.2 SBMA与HD中的性腺、脂肪组织及其他器官
SBMA中内分泌与代谢特征汇聚为临床可识别的性腺与脂肪表型。睾丸萎缩、生精失败及组织学上的精曲小管变性常见，符合部分雄激素不敏感及AR在性腺组织的直接毒性。男性乳房发育同样高发，可先于神经肌肉症状出现，是男性不明原因内分泌表现的的重要临床线索。这些生殖特征常伴随更广泛的代谢重构，与代谢综合征及NAFLD相符。HD的身体成分研究也描述了脂肪分布的改变，皮下与躯干脂肪库发生变化，且尽管总体体重下降，内脏脂肪相对保留。除脂肪组织外，多聚谷氨酰胺疾病的脏器受累报道异质性较高。DRPLA的肾脏受累已在病例临床报告中描述，多器官外周病理伴异常蛋白蓄积也有报道，但尚不能确立人群水平的患病率。SCA中，早发重型SCA7在孤立报告中与多器官损害相关，包括肾脏受累。综上，上述观察强调需要在存活患者中开展系统性影像与功能研究，以明确胰腺、肾脏及其他内脏器官受累的频率与临床相关性。外周组织也与可能捕获多聚谷氨酰胺扩增系统性反应的循环免疫与血液学生物标志物相交织。因此，下一节回顾免疫系统改变与血液学外周病理。
8. 免疫系统与血液学外周病理
8.1 HD中的炎症因子
免疫与血液学异常是多聚谷氨酰胺疾病中报道最一致的脑外信号之一，循环中细胞因子、趋化因子及相关天然免疫因子已被评估为可及的生物标志物。针对HD白细胞介素6（IL-6）的系统综述与荟萃分析得出结论：IL-6在受累队列中持续升高，且可能与疾病严重程度相关。靶向谱分析研究扩展了这一血液视角，鉴定出HD血浆与脑脊液中异常趋化因子特征，包括嗜酸粒细胞趋化蛋白等参与免疫细胞运输的趋化因子升高。其他研究显示HD血浆IL-6、基质金属蛋白酶9（MMP-9）、血管内皮生长因子（VEGF）及转化生长因子β1（TGF-β1）水平升高，支持这些标志物用于疾病监测的潜力。两项HD血浆天然免疫标志物队列评估显示，多数检测的分析物（包括多种补体相关因子）与对照组无显著差异，而C反应蛋白在早期HD中降低，但部分标志物与临床指标相关。HD的血液谱分析研究（主要为横断面队列及部分纵向观察）支持在临床症状出现前即可检测到持续的低度系统性炎症信号。但异质性检测平台、单中心招募及合并感染、药物干扰等因素限制了不同研究间的直接比较。尽管主要是中枢神经系统指标，小胶质细胞激活为系统性炎症图景提供了背景：多模态影像研究显示症状前HD中小胶质细胞激活升高，且与5年内临床发病概率相关，支持天然免疫激活是疾病早期的固有特征，对循环炎症读数具有重要意义。综上，上述观察契合不断演进的观点：HD中的炎症信号可能并非单纯伴随现象，而是与疾病生物学交互，对生物标志物策略与治疗设计日益重要。
8.2 SBMA与其他多聚谷氨酰胺疾病的信号紊乱
SBMA中 dedicated 免疫与血液谱分析发展较滞后，但NAFLD、代谢综合征及内分泌紊乱等系统性合并症具有炎症成分，为低度炎症的存在提供了生物学背景，且可能贡献多系统负担。SCA与DRPLA中正式的免疫聚焦研究较少，但慢性疾病、营养不良及自主神经功能障碍可能以临床相关的方式塑造感染风险与炎症状态。近期SCA3研究显示可测量的外周炎症特征，且特定循环炎症标志物可追踪疾病与基因型相关特征：外周炎症指标与SCA3的遗传及临床表现相关，凸显了靶向炎症读数作为可扩展外周生物标志物的潜力，需结合既定临床量表与CAG相关指标解读。SCA2中，血细胞计数衍生的外周炎症指数与临床表型严重程度相关：突变携带者外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）、系统性免疫炎症指数（SII）及综合系统性炎症指数（AISI）较对照组升高，且部分指数与言语、非共济失调及认知指标相关。综上，上述读数契合多聚谷氨酰胺疾病更广泛的系统性图景。代谢应激与能量失调在各疾病中反复出现，氧化磷酸化受损、胰岛素抵抗及相关内分泌与肝脏表型的证据汇聚。外周器官受累广泛反映了疾病蛋白的正常表达与功能部位，且这些系统性表现很可能反馈作用于中枢神经系统。在此框架下，肌肉萎缩、内分泌衰竭、NAFLD及慢性炎症可能主动影响神经退行性变的轨迹，而非单纯伴随。基于可及性，循环生物标志物日益用于患者分层及临床研究中的药效学指标。在完成聚焦非神经系统病理的综述部分后，下文转向脑外病理的临床与转化意义。
9. 临床与转化意义
本文综述的证据支持多聚谷氨酰胺疾病是具有临床意义外周受累的多系统疾病。对临床医生而言，这具有多重启示：首先，常规诊疗应包含内分泌与代谢并发症的系统筛查，尤其在HD与SBMA中，口服葡萄糖耐量试验或糖化血红蛋白（HbA1c）、血脂谱及肝功能检测可识别可治疗的异常。其次，早期评估骨健康与身体成分，有助于通过营养支持、维生素D与钙补充及药物抗骨质疏松治疗预防骨折与严重骨骼肌减少症。第三，应考虑在SCA与SBMA中进行心脏评估，如心电图、超声心动图及HRV分析，特别是鉴于自主神经功能障碍与复极化异常的证据。最后，临床医生需认识到疲劳、肌痉挛、体重下降及代谢综合征特征可能是潜在多聚谷氨酰胺疾病的直接表现，而非无关合并症。从转化角度看，许多描述的外周指标，包括31P-MRS肌肉参数、身体成分指数、骨密度、肝脏脂肪分数、内分泌谱及炎症标志物，均是理想的定量、可重复生物标志物，适用于纵向分析与临床试验。它们可能对系统性治疗的反应速度快于中枢神经系统影像或临床量表，可增强或补充现有结局指标。针对外周表现的治疗，如改善胰岛素抵抗、NAFLD、骨质疏松及骨骼肌减少症，可能产生额外的神经功能进展获益，尽管这一点仍有待直接验证。一个核心未解问题是，本文编目的外周异常是主动促进中枢神经系统疾病进展与严重程度，还是仅代表共享基因突变的平行读数。现有患者数据多为横断面与相关分析，无法区分因果。在基因型分层队列中纵向追踪外周指标与验证临床量表，可明确外周改变是否先于并预测神经功能下降。组织特异性及外周限制性模型系统，包括条件性表达及组织靶向降低突变蛋白，可直接检验外周病理是否修饰中枢结局。此外，纠正某一明确外周异常（如胰岛素抵抗、NAFLD或骨骼肌减少症）的同时监测神经结局的干预研究，将为贡献作用提供最直接的检验。如果外周器官是中枢神经系统疾病的真正贡献者而非被动旁观者，局限于脑或脊髓的治疗策略可能被证明不足。中枢限制性递送将使肌肉、肝脏、内分泌及心血管病理得不到治疗，也无法解决可能本身影响神经进展的脑-外周双向信号传导。这一观点支持考虑系统性给予疾病修饰药物，或联合中枢与外周递送，特别是对于反义寡核苷酸及基因治疗等可工程化生物分布的模式。中枢与外周靶向的最佳平衡最终取决于各区间的相对贡献，强化了上述机制研究的必要性。此外，考虑到日益增多的证据表明系统性信号影响脑衰老与神经退行性疾病，干预外周组织也可能修饰影响脑内多聚谷氨酰胺疾病进展的内分泌信号。如前所述，中枢神经系统与外周的数据对开发部署多聚谷氨酰胺疾病生物标志物极具价值。多类外周生物标志物正在开发中，可捕获系统性疾病负担及/或提供可扩展的试验终点。多种多聚谷氨酰胺疾病中，血液中测定的神经丝轻链（NfL）（及可行时的脑脊液）正成为一种广泛的信息性标志物，可反映持续神经轴索损伤，并可能用于追踪进展或治疗反应。SCA的最新综述强调NfL作为跨亚型反应生物标志物的潜力，同时包括直接定量疾病蛋白的检测，如SCA3试验中扩展的ataxin-3。与此一致，SCA3生物标志物系统综述强调NfL与多聚谷氨酰胺-ataxin-3是SCA3各阶段最常报道的体液生物标志物，同时指出其他候选类别（氧化应激、代谢标志物及microRNAs）需纵向验证。HD的综合生物标志物概览强调，血液NfL补充其他分子指标（包括治疗试验中脑脊液突变亨廷顿蛋白），且在与影像及功能指标整合时可能最具效力。对于肌肉与代谢病理突出的疾病，易获取的临床实验室指标可作为实用的器官相关生物标志物，结合背景解读：CK及其他肌肉相关酶在SBMA中常升高，已用作观察队列的外周指标；转氨酶与代谢指数可追踪肝脏与系统性代谢负担（如胰岛素抵抗、NAFLD相关谱等）。怀疑自主神经或心血管受累时，标准化自主神经功能测试与心电图指标可提供额外的外周终点。另一种发现阶段相关系统性信号的方法是 unbiased 血清/血浆谱分析。日益增多的阶段分层血清蛋白质组学被用于识别HD中与进展关联的分子通路及候选早期生物标志物，说明外周“组学”如何补充靶向标志物，并可能帮助定义临床相关的系统性生物学。更广泛地说，HD脑-外周交互综述强调外周介质与生活方式干预可调节系统性生理，并可能影响生物标志物基线，凸显了标准化采集及控制活动、饮食与合并症等混杂因素的必要性。SCA3的多份报告强调，当生物流体或影像生物标志物成本高昂或不切实际时，可及的功能表现指标可提供务实的进展标志物。例如，握力已被试点作为SCA3疾病进展的潜在预测因子，提示标准化外周功能指标可作为可扩展的试验终点。鉴于器官系统与疾病阶段的异质性，一个务实的近期策略是部署复合生物标志物组合，配对：（i）生物流体标志物（如NfL、可行时的疾病蛋白检测）；（ii）器官特异性临床化学指标（如CK、代谢与肝脏 panel）；（iii）功能指标（如肌力、自主神经读数），并预设混杂与缺失数据的分析计划。最后，特别针对DRPLA，疾病修饰试验的进展受限于自然史研究队列样本量不足及可跨中心实施的可扩展生物标志物稀缺。该领域的优先事项是建立协调的纵向登记系统，包含标准化临床评估与生物样本采集，并开发可随时间重复的实践终点（如血液标志物与协调的功能指标），以实现对进展与治疗反应的敏感追踪。这种对自然史基础设施与广泛可部署生物标志物的强调，符合加速这一全球罕见重复扩增疾病DRPLA治疗开发的当前视角。
10. 结语
本文综述的证据表明，多聚谷氨酰胺疾病并非单纯脑部疾病，而是多系统综合征，其中骨骼肌、内分泌与代谢器官、肝脏、心脏、骨骼、皮肤及免疫系统均为真正的疾病靶器官。认识并治疗这些外周病理对于改善生活质量、优化预后判断及设计更敏感的生物标志物至关重要。尽管系统性受累的认识日益提升，队列规模、纵向追踪及各疾病间协调表型分析方面仍存在重大缺口。这些缺口指向共同的议程：在多聚谷氨酰胺疾病中开展更大规模、更早、更系统的多系统表型分析，同时配套协调的尸检与组织库工作，以直接解决机制问题。需要系统的基因型分层多系统研究及协调的尸检项目，以明确这些外周改变的发生机制、与中枢神经系统的交互作用及对新兴治疗的反应模式。注：尽管已尽力纳入与本综述相关的所有文献，仍可能无意遗漏部分研究，对此深表歉意。
