综述：用于研究淋巴系统的成像技术进展

《Neuroscience》：Progress in imaging techniques applied to the study of the glymphatic system

　　

摘要

脑淋巴系统是一种遍布全脑的清除途径，通过促进脑脊液与组织间液的交换以及代谢废物的清除，来维持中枢神经系统的稳态。越来越多的证据表明，脑淋巴系统功能异常与神经退行性疾病、脑血管疾病以及睡眠相关障碍有关，这促使人们寻求可用于临床的成像生物标志物。成像技术在这一领域发挥着核心作用，包括基于示踪剂的方法以及诸如相位对比磁共振成像、功能性磁共振成像衍生的脑脊液动态分析、包括可通过磁共振成像观测到的血管周围间隙和脑实质内脑脊液分布在内的结构磁共振成像标记，还有基于扩散特性的分析方法，如沿血管周围间隙的扩散张量图像分析。本综述旨在从翻译角度重新审视现有文献，明确各种成像方法实际测量的内容——比如示踪剂的传输情况、液体腔室的形态与分布、与脉动相关的运动、扩散敏感的交换限制，或是血管界面处的灌注/交换生理过程——与其通常被解读为所代表的意义（即脑淋巴系统的清除功能）之间的区别，并提出提升生理特异性和临床实用性的可行方案。需要强调的是，目前还没有真正无创的磁共振成像技术能够直接检测人类的脑淋巴系统传输或脑脊液与组织间液的交换情况，因此现有的检测结果应被视为存在已知干扰因素的替代标志物。我们介绍了对缓慢流动和交换过程较为敏感的新方法，同时提出了临床应用的优先事项，包括统一的研究方案、不同研究机构之间的结果一致性验证、机制验证，以及在前瞻性研究中的结果关联验证。

引言

根据啮齿类动物模型研究的结果，脑淋巴系统被定义为一种遍布全脑的血管周围网络，它有助于脑脊液与组织间液之间的交换，从而支撑溶质在脑实质中的分布以及代谢废物的清除（图1）（Iliff等人，2012年）。其功能在解剖结构上有着明确的组织方式：脑脊液主要沿着穿通动脉进入大脑，而组织间液中的溶质则通过血管周围的路径排出（Iliff等人，2014年；2013年；2012年）。推动这一过程的关键生理因素包括动脉脉动（Iliff等人，2013年）和血管运动波动（van Veluw等人，2020年），而星形胶质细胞的水通道蛋白AQP4在血管周围末端的特异性表达对于高效的液体传输至关重要（Iliff等人，2012年）。值得注意的是，睡眠期间脑淋巴系统的活性会显著增强（Xie等人，2013年），这一过程受昼夜节律（Hablitz等人，2020年）、同步的神经活动（Hablitz等人，2019年；Jiang-Xie等人，2024年）的调控。尽管关于具体的传输机制以及对流与扩散作用的重要性仍存在争议，但现有证据总体上支持存在一种遍布全脑的血管周围清除途径，Abbott等人（2018年）认为，脑淋巴系统这一概念或许需要进一步的生理学完善，而非直接被否定。见表1。

这些发现拓展了关于脑内液体传输的概念框架，同时也引发人们对其在阿尔茨海默病等人类疾病中作用的研究兴趣（Ferreira AFF等人，2024年；Iliff等人，2014年；2012年）。最近，Lohela等人（2022年）进一步将这一框架延伸到中枢神经系统的药物治疗领域，指出脑淋巴系统不仅与代谢废物的清除有关，还可能影响中枢神经系统疾病中的鞘内药物递送及靶向治疗（Lohela等人，2022年）。然而，早期依靠尸检或侵入性技术开展的研究无法准确反映脑淋巴系统的功能。例如，活体动物与死亡动物体内示踪剂的分布存在显著差异（Piotrowska等人，2020年），而且死亡后血管周围间隙会发生塌陷（Mestre等人，2018年）。

神经成像技术已成为研究脑淋巴系统通路的核心工具，但目前仍存在一个重大的解读难题：人们常常将成像结果视为反映了单一的生物学过程，但实际上它们反映的是脑内液体传输的不同方面。目前的基于磁共振成像的研究并非针对某个单一的解剖结构，而是探究参与脑脊液和组织间液流动的多个区域，包括蛛网膜下腔、血管周围间隙、脑实质，以及诸如矢状窦旁硬膜和脑膜淋巴管之类的下游引流通道（Aspelund等人，2015年；Iliff等人，2012年；Louveau等人，2015年；Naganawa等人，2024年）。因此，脑淋巴系统的传输、血管周围的流体动力学以及淋巴液引流虽然相互关联，但并非可以互相替代的过程。

解读脑淋巴系统相关成像结果的一种实用方法是，根据这些方法所提供的证据强度以及它们主要反映的生理领域对它们进行分类。更重要的是，不同的成像技术并不能以统一的标准来衡量“脑淋巴系统功能”。实际上，它们分别侧重于捕捉不同的生理现象，包括示踪剂的传输情况、液体腔室的形态与分布、与脉动相关的运动、扩散敏感的交换限制，以及血管或界面处的灌注/交换生理过程。基于示踪剂和侵入性技术的方法，比如在人类身上进行的鞘内对比增强磁共振成像，或在动物身上进行的光学示踪实验，由于能够直接追踪外源示踪剂在空间和时间上的分布，因此最接近于对传输途径的体内模拟（Iliff等人，2012年；Naganawa S等人，2024年；Taoka等人，2020年）。相比之下，大多数无创的磁共振成像方法应被视为替代标志物。结构磁共振成像标记，如可通过磁共振成像观测到的血管周围间隙和脑实质内脑脊液分布，主要反映的是液体腔室的形态或分布情况。而基于生理学的成像方法，包括相位对比磁共振成像和超快速功能性磁共振成像/磁电阻成像，则更与脉动、宏观层面的脑脊液流动以及神经-血管-呼吸系统的相互作用相关。基于扩散特性的方法，如DTI-ALPS及其相关技术，虽然能够反映水的流动性以及微观结构带来的限制，但却无法直接显示定向的溶质传输或全脑的清除情况。基于自旋锁定光谱的技术则更与血管以及液体-组织界面的生理过程相关，包括灌注、跨内皮水交换以及微血管的脉动情况（Fultz等人，2019年；Kamagata等人，2024年；Kiviniemi等人，2016年；Taoka等人，2017年）。这一解读与Naganawa和Taoka（2022年）的综述观点一致，他们指出，磁共振成像技术在直观展示活体脑淋巴系统的结构与功能方面仍面临诸多挑战，目前的磁共振成像方法应当根据其能够捕捉的液体动态的具体方面来解读，而非将其视为某种单一统一过程的直接体现。这种分类方式为本次综述提供了解读框架，有助于区分具有生物学意义的结论与单纯的技术性描述。

因此，不应将任何一种成像技术视为衡量脑淋巴系统功能的唯一标准。即便是一些应用十分广泛的指标，也可能受到除脑淋巴系统传输之外的多种因素的影响，包括血管脉动、睡眠状态、组织微观结构、衰老程度、血脑屏障的通透性以及图像采集参数（Naganawa S等人，2024年；Taoka等人，2022年；2024年）。与其将这些检测结果视为在生物学意义上可以相互替代的指标，不如将它们视为反映脑脊液-组织间液系统不同层面上的液体分布、流动、交换或引流情况的互补性指标。从更广泛的角度来看，这一观点也与Taoka和Naganawa（2021年）提出的“中枢神经系统组织间液功能障碍”概念相契合，在该概念中，脑淋巴系统功能异常被看作是更广泛的组织间液流动异常、与血脑屏障功能相关的传输异常，以及中枢神经系统液体稳态的疾病特异性紊乱共同作用的结果。

以下各部分的目的不仅仅是列举各种成像技术，更是要明确每种技术从生物学角度最可能反映的内容、其为脑淋巴系统相关传输过程所提供的证据强度，以及限制其解读的各种因素。

章节要点

双光子显微镜

双光子显微镜是最早用于研究脑淋巴系统的技术之一。研究人员通过向实验动物（如小鼠）的脑脊液中注入荧光示踪剂，以此标记并追踪脑脊液或代谢废物的动态变化（Iliff等人，2012年）。双光子显微镜的信号来源是一种超快脉冲激光，它能发射近红外光（通常在700–1000纳米左右），从而实现同时检测两个光子的吸收现象。

动态对比增强磁共振成像

在人类身上应用的侵入性成像技术通常被称为DCE-MRI。由于该技术能够实时以断层扫描的方式显示大鼠大脑中的全脑脑淋巴系统通路，Ringstad等人（2017年）将这项技术从临床前研究扩展到了临床应用，他们在人类大脑中通过鞘内注射钆离子来使用该技术。他们发现，特发性正常压力脑积水患者体内的脑淋巴系统清除功能减弱，而这可能就是导致该疾病患者出现痴呆症状的原因。他们还在

结论与未来方向

成像技术的进步极大地推动了脑淋巴系统通路在活体条件下的研究，使得人们能够进行更加动态、定量且覆盖全脑范围的评估，这些评估既有助于了解正常的生理功能，也有助于研究相关疾病。基于示踪剂的方法仍然是用于绘制传输机制图谱的最直接工具，也为许多基础研究发现奠定了基础，但由于其侵入性以及实施过程中的种种限制，难以在常规临床工作中广泛应用。因此，无创的磁共振成像技术——比如PC-MRI、基于功能性磁共振成像的脑脊液分析等方法——逐渐成为研究脑淋巴系统的重要手段。

资金来源

北京大学第一医院院内跨学科研究专项项目（2023IR29）。

CRediT作者贡献说明

王文哲：撰写——初稿。 张壮壮：撰写——初稿。 王浩伟：撰写——初稿。 舒俊龙：撰写——审阅与修改。 金海强：撰写——审阅与修改。 孙伟平：撰写——审阅与修改。

未引用参考文献

Eide和Ringstad GJAro，2015年；Ferreira等人，2024年；Han等人，2021a年；Han等人，2021b年；Iima和Le Bihan，2016年；Iliff等人，2013a年；Iliff等人，2013b年；Li等人，2025a年；Li等人，2025b年；Li等人，2024a年；Li等人，2024b年；Mestre等人，2018a年；Mestre等人，2018b年；Taoka和Naganawa，2020年；Taso和Alsop，2025年；Zhang等人，2023a年；Zhang等人，2023b年。

王文哲|张壮壮|王浩伟|舒俊龙|金海强|孙伟平

中国北京大学第一医院神经科