《Neurotherapeutics》：Corticothalamic loops and cellular networks: Implications for thalamic neuromodulation in epilepsy
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丘脑神经调控（thalamic neuromodulation）已成为一种有前景的治疗方法，用于减少药物难治性癫痫（drug-resistant epilepsy）患者的发作，这些患者不适合切除或消融手术治疗。这一进展为发作灶为全面性、定位不良、多灶性或位于功
丘脑神经调控（thalamic neuromodulation）已成为一种有前景的治疗方法，用于减少药物难治性癫痫（drug-resistant epilepsy）患者的发作，这些患者不适合切除或消融手术治疗。这一进展为发作灶为全面性、定位不良、多灶性或位于功能区皮层的患者创造了治疗机会。然而，最佳治疗需要更好地理解支持发作起始、传播和终止的丘脑-皮层回路（thalamocortical circuits）和细胞机制（cellular mechanisms）。凭借其与皮层和边缘区域密集的、核团特异性的交互连接以及内在的振荡特性，丘脑在影响癫痫活动方面结构良好且位置优越。重要的是，不同的丘脑核团（thalamic nuclei）根据发作类型和传播模式表现出不同的参与。在此，研究人员回顾了当前关于丘脑-皮层解剖和功能、发作期传播（ictal propagation）的细胞机制以及丘脑在全面性发作和局灶性发作（generalized and focal seizures）中作用的知识，重点强调人类研究。研究人员进一步探讨了这些解剖和机制见解如何为旨在改善发作控制的神经调控干预提供信息。
**Introduction**
丘脑神经调控（thalamic neuromodulation）为耐药性癫痫患者开辟了治疗新纪元，尤其针对病灶位于功能区皮层或无法定位的患者。深部脑刺激（deep brain stimulation, DBS）靶向丘脑前核（anterior nucleus of thalamus, ANT）可减少局灶性和多灶性癫痫发作，而响应性神经调控（responsive neurostimulation, RNS）靶向中央中核（centromedian nucleus, CM）在儿童和成人全面性癫痫中显示减少发作。这些进展要求重新审视丘脑在发作动态中的作用及不同患者群体中的最佳靶向核团。全面性失神发作中丘脑的作用早有研究，但早期研究也提示丘脑在局灶性发作中参与，而现代模型主要关注皮层-皮层传播。然而，皮层下网络枢纽如丘脑在发作传播中起关键作用。最近的人类颅内记录和神经影像学显示丘脑参与局灶性发作常见，可能介导继发性全面化和意识损伤。在啮齿动物模型中，丘脑对发作发展和维持至关重要。人类研究显示丘脑-皮层回路不仅贡献于发作，还贡献于癫痫的认知和情绪共病。神经调控装置刺激特定丘脑核团创造了治疗机会，也需要明确哪些皮质-丘脑和丘脑-皮层通路在发作中被招募，以及哪些核团最佳调节相关癫痫网络。由于丘脑功能异质性，不同核团参与部分重叠的皮层和边缘回路，丘脑招募与发作类型、皮层起始区和传播模式相关。本综述首先概述皮质-丘脑回路的结构和功能组织，然后考虑发作期活动通过这些回路传播的细胞机制，再回顾人类证据中核团特异性丘脑招募，最后讨论这些观察对丘脑神经调控策略的启示。
**Corticothalamic and thalamocortical structure**
约1800 cm2人类皮层的电活动输入和输出通过约15 cm3的丘脑，形成密集的解剖网络。丘脑可分为不同核团，多数为“中继”核团，提供区域性兴奋性神经支配，跨越广泛皮层区域，部分重叠。这些纤维由有髓轴突组成，从丘脑到皮层延迟在毫秒级，快于相邻或局部皮层-皮层传播。这些密集快速的丘脑-皮层信息高速公路可能实现快速的非连续皮层跳跃和快速全面化。最广泛使用的人类丘脑图谱基于离体MRI和组织学识别26个不同核团，这些核团和皮层连接模式沿内侧-外侧梯度组织。连接图可帮助定义非病变性癫痫患者中病理性发作活动传播的hodological网络。例如，前核优先连接Papez回路（Papez circuit）的边缘区域；中央中核密集连接额叶和感觉运动皮层；内侧背核（mediodorsal nucleus）强烈支配前额叶和眶额皮层、前扣带回和内侧颞叶结构；内侧枕核（medial pulvinar）广泛连接颞-顶-枕皮层、后海马和眶额皮层。通过非侵入性纤维束成像（tractography）可推断每个丘脑核团的连接图。这些丘脑-皮层解剖网络在系统发育上保守，在人类第二孕期即明显，因此在大多数人类中保留，但在癫痫患者中可能宏观或微观改变。
**Corticothalamic cellular mechanisms underlying ictal propagation**
丘脑不仅是信息路由站，还表现出丰富的细胞动力学可调节皮层活动。来自各核团的兴奋性hodological丘脑-皮层连接主要支配新皮层第4层和CA1分子层。反向皮质-丘脑纤维可分为调节性反馈纤维（来自第6层）和前馈纤维（来自第5层）。前者调节丘脑增益，后者具有较粗纤维投射到高级丘脑中继核团，能够诱导丘脑放电。在皮层和丘脑端，兴奋性神经元也直接突触到邻近抑制性中间神经元，提供强大的前馈抑制（feedforward inhibition）机制。一些皮质-丘脑投射在特定皮层区域独特，如小鼠额叶皮层独特的第5层单突触投射，表明发作期间丘脑活动可能因皮层起源而大不相同。丘脑中继神经元具有内在膜特性支持节律性爆发放电和同步化，通过低阈值钙电流（low-threshold calcium current, T电流）。此外，网状丘脑（reticular nucleus of thalamus, TRN）的抑制性神经元和兴奋性丘脑-皮层神经元相互突触，产生谐振振荡输出：网状丘脑爆发活动抑制丘脑-皮层神经元，后者在释放时放电，进而再次激发网状丘脑。这些机制使丘脑不仅路由信息，还参与门控皮层活动和产生内在振荡以夹带皮层区域。在网络层面，发作期传播受结构和功能连接约束。局部和远距离回路的招募，由皮层分层组织、短程和长程白质束以及皮层下回路（包括丘脑-皮层环路）介导，决定发作是否保持局灶或扩散。最近的结构和功能连接研究强调丘脑是这些回路的中心枢纽。在发作传播中，初始传播可发生在兴奋性神经元产生强烈谷氨酸能弹幕到突触后细胞，促进招募下游神经元到发作放电。这些突触后细胞可能是相邻的（如跨皮层柱）或远距离（如皮质-丘脑投射）。在皮层-皮层传播中，兴奋性投射也突触到局部中间神经元，至少暂时能够抑制发作传播到周围组织。由于皮质-丘脑神经元也直接支配丘脑抑制性中间神经元，类似的初始前馈抑制可能在丘脑中也存在。除突触机制外，非突触机制在强烈超同步放电时变得相关。电场效应（ephaptic interactions）通过群体放电产生的细胞外电场直接调节神经元膜电位并在短距离内同步化放电。电耦合通过缝隙连接（gap junctions）支持快速同步化，可能贡献于与发作核心相关的高频振荡。星形胶质细胞缝隙连接网络进一步影响细胞外钾和谷氨酸动态，间接塑造神经元兴奋性和发作传播的空间范围。如果丘脑核团被成功招募到发作，发作可能通过这些机制在丘脑内局部传播。
**The ictal thalamus**
丘脑-皮层回路提供解剖高速路和振荡网络，可被劫持以支持、放大甚至维持发作。丘脑在产生棘慢波放电（spike-and-wave discharges）中的作用可追溯到1940年代。后来实验表明皮层去抑制足以产生局部棘慢波放电，提示发作起始于皮层但被区域丘脑-皮层回路放大。在失神发作（absence seizures）中，证据支持棘慢波放电起源于皮层，但需要皮层和丘脑活动来维持和组织。1970年代，研究显示在体感觉皮层局部应用青霉素或电刺激招募腹后外侧核（ventral posterolateral nucleus, VPL）进入发作，一旦被招募，VPL能够独立于皮层输入维持后放电。在人类立体脑电图（stereo-EEG, SEEG）记录中，将电极靶向丘脑提供了有力证据表明丘脑核团在人类发作中经常被招募。全面性发作涉及广泛双侧皮层区域，预期会招募广泛丘脑核团，记录显示在全面性发作发作时丘脑核团（双侧CM、ANT、PUL）同时出现发作期电变化。局灶性发作则沿区域丘脑-皮层回路有不同的传播模式，丘脑参与可以是近乎瞬时或延迟于皮层起始。多个队列观察显示局灶性发作招募不同的丘脑-皮层网络，模式与已知神经解剖一致。例如，颞叶发作中内侧枕核（medial pulvinar）在约80%的发作中参与，通常在皮层起始后数秒；丘脑低电压快活动（low voltage fast activity）更常见于新皮层起源，而节律性棘波或慢波见于内侧颞叶结构起源。前核和腹侧中线丘脑核团（如连合核reuniens和菱形核rhomboid）在颞叶发作中显示发作期活动。在一项44例患者研究中，广泛起始的发作快速招募中央中核和枕核，而内侧颞叶起源的发作主要涉及前核。丘脑招募的时间和模式可能是发作传播的关键决定因素。早期丘脑参与（几秒内）与更广泛的后续传播相关。超同步活动（hypersynchronous activity）可能作为发作起始的早期指标，而低电压快活动可能指示快速弥漫性发作传播。发作期基线偏移（ictal baseline shifts）和抑制则出现在发作阶段转换中。值得注意的是，人类临床电生理记录中的电压活动主要是局部突触活动，反映输入到记录组织，而不一定是局部神经元放电（输出）。在新皮层，这显示发作期模式在颅内EEG上的传播反映了招募局部组织的努力，不一定是该组织已参与产生病理性发作放电。丘脑同样表现出前馈抑制连接，但这是否导致EEG信号与实际病理招募之间的脱节仍未知。考虑到微结构和宏观结构连接，皮质-丘脑发作期传播可能源于细胞兴奋性、局部耦合机制和跨大规模网络活动的组合。在丘脑是否观察到发作期EEG特征以及何时出现，可能较少取决于皮层电图模式，而更多取决于驱动丘脑输入的皮层起始区的位置和体积、采样的丘脑核团以及潜在的丘脑-皮层连接。
**Neuromodulation targeting the thalamocortical loop**
慢性响应性神经调控（responsive neurostimulation, RNS）靶向丘脑已在不同癫痫队列中报告改善发作控制，包括局灶性和全面性发作，儿童和成人。同样，慢性开环刺激（open-loop stimulation）前核和枕核也显示减少发作频率。丘脑神经调控甚至已显示在超难治性癫痫持续状态（super-refractory status epilepticus）中急性中止发作。丘脑-皮层相互作用调节和终止发作的机制仍不清楚。尽管皮层响应性刺激也可改善发作控制，但丘脑-皮层细胞和解剖回路独特设计支持在发作终止前观察到的增强的空间和时间神经同步化。在一项10例患者研究中，发现内侧背核和枕核与内侧颞叶结构的同步化在发作结束时增加，并与较短发作持续时间相关。在豚鼠脑模型中，使用连合核（nucleus reuniens）、海马和内嗅皮层的同步记录发现，随着发作样事件发展，丘脑-皮层耦合逐渐增加，在发作
