《Neurotherapeutics》：Deep brain stimulation in pediatric drug-resistant epilepsy: Implications for the developing connectome
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癫痫（epilepsy）日益被认为是脑网络障碍（disorder of brain networks），颅内神经调控（intracranial neuromodulation）已成为药物难治性癫痫（drug-resistant epilepsy, DRE）患者
癫痫（epilepsy）日益被认为是脑网络障碍（disorder of brain networks），颅内神经调控（intracranial neuromodulation）已成为药物难治性癫痫（drug-resistant epilepsy, DRE）患者的治疗策略。然而，在儿科人群中，持续的大脑发育（ongoing brain development）对慢性神经调控（chronic neuromodulation）的安全性、有效性和长期后果提出了重要问题。在本综述中，研究人员探讨了深部脑刺激（deep brain stimulation, DBS）在儿童和青少年DRE治疗中的新兴作用。研究人员综合了当前支持儿科癫痫DBS神经生物学原理（neurobiological rationale）的证据，特别关注丘脑和边缘系统靶点（thalamic and limbic targets）及其相关网络。研究人员对现有临床数据进行了批判性回顾，包括新兴前瞻性研究的结果，重点关注癫痫发作结局（seizure outcomes）、生活质量（quality of life）、神经发育轨迹（neurodevelopmental trajectories）和安全性（safety）。研究人员还讨论了在发育中大脑中应用慢性颅内刺激（chronic intracranial stimulation）所特有的外科、临床和伦理考虑（surgical, clinical, and ethical considerations）。最后，研究人员概述了该领域的未来方向，包括网络指导的靶点选择（network-informed target selection）、与反应性刺激范式（responsive stimulation paradigms）的比较，以及需要与发展相关的纵向结局指标（developmentally relevant, longitudinal outcome measures）。尽管儿科DBS在很大程度上仍属于超说明书使用（off-label），且仅受有限的高质量证据支持，但它正越来越多地被纳入专科癫痫护理（specialized epilepsy care）。持续的进展将取决于协调的多中心努力（coordinated multicenter efforts），这些努力应优先考虑癫痫发作控制（seizure control）以及长期神经发育和社会心理结局（long-term neurodevelopmental and psychosocial outcomes）。
**Overview of Pediatric Neuromodulation for Drug-Resistant Epilepsy**
尽管抗癫痫药物不断进步，约三分之一的儿童和青少年癫痫患者仍经历无法控制的癫痫发作，导致长期神经病学发病率、生活质量下降和死亡率增加。对于部分药物难治性癫痫（DRE）患者，切除性或离断性癫痫手术可提供无发作可能，但许多儿童因多灶性或全面性发作起始、累及功能区皮层或潜在遗传性和发育性癫痫脑病（developmental epileptic encephalopathies）而不适合根治性手术。在此背景下，神经调控（neuromodulation）作为调节参与癫痫发作起始和传播的脑区及网络的潜在治疗选择而出现。当前儿科神经调控技术包括颅外装置（如迷走神经刺激（VNS））和颅内装置（如深部脑刺激（DBS）和反应性神经刺激（RNS））。VNS因技术简单、安全性良好及在特定儿科人群中具有临床意义的癫痫发作减少证据而主导临床实践，而颅内神经调控在儿科癫痫护理中角色更具争议。DBS对成人运动障碍是成熟疗法，并已获监管批准用于成人局灶性癫痫（靶向前丘脑核（ANT）），但其在儿科癫痫中的应用受限于高质量证据匮乏、伦理问题及发育中大脑特有的实践挑战。现有数据多为小病例系列、异质性队列，结果报告不一致，神经发育终点未系统捕获。尽管成人证据更充分，但向儿科转化并不直接，因为儿童大脑是动态系统，正经历结构、功能和神经化学成熟，慢性电刺激对发育中神经回路的影响尚不完全清楚，引发对长期认知、行为和社会心理结局的担忧。此外，儿科特定手术考虑（如颅骨厚度变化、硬件耐用性及潜在多次翻修）进一步复杂化了实施。因此，临床医生在考虑DBS时面临不确定性，亟需谨慎、基于证据的文献综合。
**Historical Evolution of Pediatric Deep Brain Stimulation**
儿科DBS的发展与功能神经外科及成人植入式神经技术的历史紧密交织，但儿科应用滞后，近年才作为儿童神经系统疾病的探索性治疗选择出现。20世纪中期的早期立体定向干预（如运动障碍和癫痫的毁损手术）确立了改变深部脑结构的效果，但因不可逆性和对神经发育后果的担忧而未在儿童中广泛应用。20世纪80年代末至90年代，慢性、可调节电刺激的出现从根本上改变了功能神经外科的风险-获益特征，为DBS在年轻人群中的应用奠定基础。儿科DBS最初并非用于癫痫，而是用于严重儿童运动障碍（如肌张力障碍），Coubes等人报道了苍白球内侧部刺激的安全性及持久功能改善，挑战了植入式神经技术与生长、神经可塑性不相容的假设。DBS向癫痫（尤其是儿科癫痫）的扩展更为谨慎，最早的工作涉及小脑刺激，但结果不一。Velasco等基于动物实验证据转向丘脑，自20世纪80年代末报道了丘脑中央中核（CM）神经刺激的临床效果，包括在少数青少年中。随着癫痫被视为大规模脑网络障碍，神经影像、电生理和连接组学（connectomics）的进步为DBS提供了概念框架，推动其作为多灶性癫痫儿童的治疗策略。监管方面，至今无DBS系统获FDA批准用于儿科癫痫，所有儿科使用均属超说明书。尽管如此，机构经验的积累使DBS从实验性、最后手段逐渐转变为儿科癫痫护理中日趋整合的元素。
**Neurobiology of Developmental Neuromodulation: Rationale and Controversies**
儿科DRE中DBS的神经生物学原理基于对癫痫作为功能失调神经网络障碍的理解，而非孤立病灶。癫痫发作源于横跨皮层和皮层下结构的分布式回路异常同步，丘脑、基底节、边缘系统和脑干是关键枢纽。DBS直接靶向这些皮层下区域，使其成为网络层面干预。儿童中全面性、多灶性或定位不佳的发作起始更常见，常涉及遗传病因、皮层发育畸形或发育性癫痫脑病，这些疾病伴随广泛神经元连接和生理异常，限制了局灶干预效果。然而，发育考虑和慢性刺激的复杂性增加了应用复杂性。儿童大脑在童年和青春期经历持续结构重塑和功能重组，带来机遇和风险：一方面，可塑性可能促进自适应网络配置，导致持续癫痫减少；另一方面，慢性神经刺激可能干扰认知、情感或感觉运动回路的正常成熟。年龄依赖性神经递质系统差异进一步区分儿科与成人，如GABA能信号在发育早期可能因氯化物转运体表达变化而呈现去极化效应，影响癫痫易感性和网络同步性。因此，成人优化的刺激参数可能在儿童中产生不同效果，需儿科特异性机制研究。
**Deep Brain Stimulation Targets for Pediatric Epilepsy**
DBS靶向作为癫痫相关网络枢纽的皮层下结构，基于解剖连接、生理角色及成人证据。**前丘脑核（ANT）**：ANT位于边缘回路关键位置，参与癫痫传播和网络同步，尤其适用于局灶性癫痫。成人SANTE试验（随机双盲）显示，活性刺激组癫痫频率减少40.4%，2年时达56%，但无儿科特异性试验。ANT刺激在儿科中仍属超说明书，现有病例系列报告可变但有意义的效果，但样本小、回顾性证据为主、异质性高。**丘脑中央中核（CM）**：CM投射广泛至额叶、感觉运动皮层和基底节，调节觉醒和弥漫性皮层同步，适用于全面性和癫痫脑病（如Lennox-Gastaut综合征）。成人ESTEL试验（双盲随机）显示CM-DBS在脑电图癫痫发作方面显著减少，为儿科转化提供基础。儿科特异性证据包括ADVANCE试验（首个儿科DBS临床试验）和CHILD-DBS前瞻性队列，报告CM-DBS可显著减少癫痫频率和严重程度，改善生活质量和学校出勤率。认知和行为效应不一，部分报告警觉性改善，部分出现攻击行为。**海马和边缘系统靶点**：海马主要用于内侧颞叶癫痫，但儿科使用极少，因记忆和情感发育风险。其他边缘靶点（杏仁核、岛叶、扣带回）在儿科中仍属实验性。**新兴和实验性靶点**：包括丘脑底核、枕核等，证据限于孤立病例或成人外推。网络引导和连接组学方法可个性化选择靶点，尤其适用于高度异质性的儿科癫痫。
**Open-loop, Adaptive, and Responsive Neuromodulation in the Developing Connectome**
传统开环DBS（连续或循环刺激）可能适用于全面性或多灶性癫痫，通过调制丘脑皮层同步性来重塑网络，但可能对发育中回路产生非特异性干扰。反应性神经刺激（RNS）检测电生理活动并响应性刺激，提供慢性颅内记录，有助于阐明癫痫侧别、时间动态和治疗反应，在儿童中可能减少不必要的刺激。新兴状态依赖分析提示RNS效果可能不限于高致痫期。感觉功能DBS也可能提供有意义的神经数据。目前，开环与反应性刺激的优劣尚不确定，前瞻性研究（如Lennox-Gastaut综合征的反应性丘脑皮层刺激）正在探索。
**Clinical Indications and Patient Selection**
合适的患者选择是儿科DBS结局的关键决定因素。候选者应满足药物难治性癫痫标准，并在全面评估排除根治性手术可能后考虑。通常先考虑VNS，无效或平台期后考虑DBS。某些综合征（如全面性癫痫、发育性癫痫脑病、Lennox-Gastaut综合征）更适于DBS。多灶性癫痫和双侧颞叶癫痫也是潜在适应证。认知障碍或行为障碍不排除DBS，但需谨慎评估潜在影响。多学科癫痫手术会议是整合神经科、神经外科、神经心理、精神科和伦理视角的合适平台，确保负责任的患者选择。
**Surgical, Technical, and Programming Considerations in Children**
儿科DBS的手术和技术方面与成人不同，包括头围、颅骨厚度和脑体积的年龄差异，以及生长对硬件的影响。精准电极放置至关重要，尤其对于边界不清的核团（如CM），依赖高分辨率MRI直接靶向，微电极记录使用不一致。硬件选择需考虑植入式脉冲发生器（IPG）的电池寿命，可充电系统可减少更换次数。编程方面，通常采用成人参数，但需缓慢调整，平衡癫痫减少与认知、情绪、睡眠和行为影响。连续与循环刺激的选择尚存争议，长期设备管理是儿科特有挑战，需跨生命周期多学科参与。
**Safety of Pediatric Deep Brain Stimulation for Epilepsy**
大型前瞻性多中心分析显示，癫痫患儿DBS主要并发症发生率4.3%，次要并发症15%（如浅表感染、高阻抗、无症状颅内出血等），显著低于运动障碍儿童。另一回顾性研究中，11.1%患者出现并发症，5例需手术翻修或装置移除。总体而言，DBS在儿科患者中安全可行，并发症率与成人相当。慢性神经调控可能影响身份形成、情感调节和社会发育，但现有数据提示DBS可通过改善生活质量和日常功能来恢复发育条件。
**Ethical Considerations in Pediatric Deep Brain Stimulation**
自主性和知情同意问题复杂，儿童常缺乏能力，需监护人决策，知情同意应涵盖DBS的姑息性质、获益不确定性及长期设备管理承诺。在发育适当时应积极寻求儿童同意。伦理考虑还包括公平性和可及性，DBS资源密集，分布不均。长期责任是核心，植入不仅涉及儿童，还涉及照护者和医疗系统多年随访和过渡至成人护理的可靠性。
**Future Directions**
未来方向包括：从开环向闭环或自适应DBS的演变，利用生理标记调节刺激，减少不必要的刺激；网络引导的靶点选择，通过连接组学（如弥散张量成像、功能MRI、SEEG）实现个性化网络模型；改进临床证据，通过前瞻性多中心注册研究捕获真实世界结局，标准化神经发育、认知和生活质量结局指标。这些进展需要协调的多学科努力，强调机制理解、纵向数据和伦理责任。
