《NeuroToxicology》：Manganese overload as a previously underappreciated trigger of cellular senescence: unraveling mechanisms and therapeutic rescue by the senolytic quercetin
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•锰会引发PC12细胞中的衰老相关变化。•锰会促进秀丽隐杆线虫的年龄相关功能障碍。•氧化应激、线粒体损伤以及STING通路的激活都与锰诱导的细胞衰老有关。•槲皮素可减轻锰诱导的衰老相关损伤。引言衰老是一个复杂的、多因素驱动的过程，其根源在于分子和细胞层面的损伤不断积累（Guo等人
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锰会引发PC12细胞中的衰老相关变化。
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锰会促进秀丽隐杆线虫的年龄相关功能障碍。
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氧化应激、线粒体损伤以及STING通路的激活都与锰诱导的细胞衰老有关。
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槲皮素可减轻锰诱导的衰老相关损伤。
引言
衰老是一个复杂的、多因素驱动的过程，其根源在于分子和细胞层面的损伤不断积累（Guo等人，2022；Lopez-Otin等人，2023）。细胞衰老是一种永久性的细胞周期停滞状态，它既具有抑制肿瘤的作用，也会导致组织功能紊乱（Di Micco等人，2021；Ohtani等人，2009）。虽然细胞周期停滞是衰老的典型特征，但它并不能完全涵盖细胞衰老的所有方面。那些已经分化成熟、处于有丝分裂之后的细胞，比如神经元、脂肪细胞和肝细胞，即便没有细胞周期调控的参与，也可能会出现衰老相关特征，包括持续的DNA损伤和代谢功能障碍（Herranz和Gil，2018；Herdy等人，2024；Piechota等人，2016）。尽管端粒缩短等内在因素在衰老过程中起着关键作用，但环境因素，尤其是重金属暴露，也被证实会显著加速细胞衰老（Wiley和Campisi，2021；Rossiello等人，2022；Gao等人，2022；Dong等人，2021；Chen等人，2024；Skalny等人，2025；Ijomone等人，2020）。砷、铅和镉这类典型的非必需金属，早已被确认为可引发衰老的物质，它们主要通过引发氧化应激和DNA损伤来导致细胞衰老（Chen等人，2024；Vielee和Wise，2023；Okamura等人，2022；Gu等人，2024；Yamashita等人，2021；Chou等人，2022）。然而，锰作为一种对细胞代谢、抗氧化防御以及酶功能至关重要的必需微量元素，在衰老研究领域的探讨还相对较少（Parmalee和Aschner，2016）。
锰对多种生理过程至关重要，尤其作为锰超氧化物歧化酶的辅因子，这种酶能够在线粒体内催化超氧化物歧化反应，从而降低细胞内的活性氧水平（ROS）（Ogle等人，2022；Li等人，2022；Erikson和Aschner，2019）。但是，当锰含量过高时，它就会从一种重要的微量营养素转变为一种强效毒素，进而破坏线粒体功能、增加氧化应激并损害DNA（Nicolai等人，2021；Stephenson等人，2013；Jiao等人，2008；Morcillo等人，2021；Sarkar等人，2018）。与那些非必需的有毒金属不同，过量的锰引发的衰老可能会通过线粒体信号传导途径激活STING通路，而这条通路原本与抗病毒防御和基因毒性应激有关，如今也越来越被认为与衰老和神经退行性疾病密切相关（Lv等人，2020；Hou等人，2021；Liu等人，2023a；Ming等人，2024；Zhou等人，2024；Zhang等人，2025a）。
值得注意的是，锰过载已被证实与多种神经退行性疾病的发病机制有关，尤其是帕金森病，过量的锰积累会加剧与年龄相关的认知功能衰退（Lai等人，2023；McKnight和Hack，2020；Spitznagel等人，2023）。虽然锰已经被确认为一种神经毒素，但关于锰暴露与细胞衰老之间的分子机制，目前仍缺乏足够的了解，尤其是在锰参与免疫相关信号通路方面的研究更为不足。鉴于锰具有引发氧化应激、损害线粒体功能，以及可能激活干扰素基因刺激因子（STING）通路的能力——而这些正是细胞衰老的典型特征——因此寻找有效的防护策略显得极为重要（Wang等人，2018；Diessl等人，2022）。
在本研究中，我们旨在填补这一知识空白，通过探究锰在秀丽隐杆线虫和PC12神经元细胞中引发细胞衰老的分子机制。我们假设锰过载会通过导致线粒体功能异常、活性氧积累以及STING通路激活来引发细胞衰老（Jiao等人，2008；Martinez-Finley等人，2013）。此外，我们还研究了已被广泛认可的清除衰老细胞的化合物槲皮素，在减轻锰诱导的细胞损伤和衰老方面的效果（Shao等人，2021；Xu等人，2018；Kirkland和Tchkonia，2020；Islam等人，2023；Jiao等人，2025）。秀丽隐杆线虫已被广泛用于研究锰相关的神经毒性和代谢影响，是评估金属暴露下生物功能衰退的理想模型（Sarkar等人，2018；Qi等人，2021；Schmitt和Eckert，2022；Huang等人，2022）。通过阐明锰的毒性、细胞衰老以及治疗干预措施之间的相互作用机制，本研究不仅有助于加深我们对金属毒理学与衰老生物学交叉领域的研究理解，同时还证明了槲皮素有望成为对抗锰诱导的衰老表型的有效物质。
了解锰诱导的细胞衰老，不仅能帮助我们更深入地理解衰老生物学中的金属毒性问题，还能为我们揭示必需金属作为环境因素诱发衰老的机制提供新的视角。由于工业环境中锰的暴露十分普遍，相关的机制研究及干预策略有望为制定减少与年龄相关疾病负担的公共卫生政策提供依据。
章节摘要
化学品与试剂
四水合氯化锰(II)（MnCl2·4H2O）、二甲基亚砜（DMSO）以及MTT均购自美国密苏里州圣路易斯的Sigma-Aldrich公司。
荧光探针2′,7′-二氯荧光素二乙酸酯（DCFH-DA；编号S0033S）以及增强型BCA蛋白测定试剂盒（编号P0009）则购自中国上海的碧云天生物技术公司。
秀丽隐杆线虫品系与培养
本研究中使用了野生型秀丽隐杆线虫（N2），以及转基因品系hk644 [daf-16p::daf-16::GFP]和BZ555 [dat-1p::GFP]。N2和BZ555品系是从
锰暴露会引发秀丽隐杆线虫的年龄相关表型及神经行为障碍
为了研究锰暴露对秀丽隐杆线虫年龄相关表型的影响，我们首先在L1期开始让野生型线虫接触锰，观察其急性毒性以及生长方面的变化。结果显示，随着锰浓度的升高，线虫的死亡率呈上升趋势，当浓度达到10、20和50?毫摩尔时，其死亡率明显高于对照组（见图1A）。与此同时，锰暴露后线虫的体长和体宽也会逐渐减小，尤其是在20
讨论
本研究表明，尽管锰是一种必需的微量元素，但在过量暴露的情况下却可能起到促进衰老的作用。通过秀丽隐杆线虫模型和PC12细胞模型，我们发现锰暴露与年龄相关表型以及细胞衰老相关变化存在关联。在秀丽隐杆线虫中，锰暴露会显著缩短其寿命，同时还会抑制DAF-16的活性，而DAF-16是一种对维持长寿和抵抗应激至关重要的转录因子（Huayta等人，2023；Lin等人
结论
通过整合秀丽隐杆线虫模型和PC12细胞模型的研究结果，我们证明锰暴露不仅会导致生物体整体功能下降，还会引发与衰老相关的细胞变化。这些结果表明，锰诱发的神经毒性损伤会伴随多种生物系统中的年龄相关表型出现，同时也为利用生物体和细胞模型共同研究金属相关的神经毒性和衰老相关改变提供了依据。
我们的研究发现
CRediT作者贡献说明
卢荣珠：撰写——审阅与编辑、可视化、软件使用、资源获取、项目管理、方法设计、实验实施、资金申请、正式分析、概念构思。Michael Aschner：撰写——审阅与编辑、方法设计、实验实施、资金申请、概念构思。陶泽华：撰写——审阅与编辑、初稿撰写、可视化、结果验证、研究指导、软件使用、资源获取、方法设计、正式分析、数据整理、概念构思。徐思宇：
关于写作过程中使用生成式AI及AI辅助技术的声明
作者们使用了AI辅助工具ChatGPT（OpenAI）来提升手稿中部分内容的语言表达清晰度与语法规范性。所有的科学内容、数据解读以及研究结论均由作者们独立完成并亲自验证。
利益冲突声明
作者们声明，他们不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益冲突或个人关系。
致谢
本研究部分得到了中国国家自然科学基金（项目编号30872139、81273124）的支持。MA的部分研究工作还获得了美国国家环境健康科学研究所的资助（项目编号NIEHS R01ES10563）。此外，本研究还得到了中国留学基金委（项目编号NO.201908320326）、江苏省高等学校自然科学基金（项目编号23KJB330001）以及江苏省自然科学基金青年基金项目（项目编号BK20230526）的资助。AAT则得到了俄罗斯
陶泽华|郭崇阳|徐思宇|肖翔|杨博博|王苏华|Anatoly V Skalny|Alexey A Tinkov|Michael Aschner|卢荣珠
