《North American Spine Society Journal (NASSJ)》：Serum and Local Vancomycin Concentrations Following Intrawound Application in Elective Lumbar Spinal Fusion: A Secondary Pharmacokinetic Analysis of the Vancomycin Arm of a Prospective Randomized Controlled Trial
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背景：术中局部应用万古霉素粉末（intrawound vancomycin powder）作为脊柱手术中全身预防性用药的辅助手段被广泛使用，然而前瞻性药代动力学数据仍然有限，且关于系统性吸收的担忧持续存在。研究人员报告了一项随机对照试验预先设定的药代动力学终点
背景：术中局部应用万古霉素粉末（intrawound vancomycin powder）作为脊柱手术中全身预防性用药的辅助手段被广泛使用，然而前瞻性药代动力学数据仍然有限，且关于系统性吸收的担忧持续存在。研究人员报告了一项随机对照试验预先设定的药代动力学终点，旨在量化术中局部应用后的血清与局部伤口引流液中的万古霉素浓度。方法：这是一项前瞻性、患者盲法、随机对照试验中万古霉素组的次要药代动力学分析。该组的140名患者接受了择期单节段或双节段后路腰椎椎间融合术（posterior lumbar interbody fusion, PLIF，2015年8月至2019年4月），并在常规静脉注射头孢呋辛预防用药的基础上，额外接受了1 g术中局部万古霉素粉末应用。研究在术后第1、2、3和5天测量了血清万古霉素浓度，并在术后24和48小时测量了伤口引流液浓度。结果：在第1至2天，140名患者中有106至110名获得了血清万古霉素数据，且其浓度微乎其微（第1天：0.10 ± 0.48 μg/mL；第5天：0.00 μg/mL）；在第1天，106名患者中有7名（6.6%）检测出了万古霉素，且没有任何数值超过4.20 μg/mL。伤口引流液浓度（140名患者中有104至105名获得数据）处于超治疗水平（第1天：969.33 ± 798.08 μg/mL；第2天：709.01 ± 470.23 μg/mL），其中100%的样本高于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的90%最小抑菌浓度（MRSA MIC??，2 μg/mL）。结论：在择期腰椎融合术中，1 g术中局部万古霉素产生了超治疗水平的局部伤口液浓度，同时系统性吸收微乎其微，这支持了其作为全身预防用药辅助手段的理论基础。
手术部位感染是腰椎融合术后的一项严重并发症，尽管采用了标准化的围手术期全身抗生素预防，其发生率仍达2%至12%。此类感染会延长住院时间、增加额外的手术需求并升高医疗成本。导致感染的主要病原体以革兰氏阳性菌为主，其中金黄色葡萄球菌，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，是最常分离出的病原体。目前的标准护理是采用第一代或第二代头孢菌素进行全身性围手术期抗生素预防。然而，全身给药可能无法在手术部位，特别是在植骨和内固定器械表面等无血管区域达到足够的局部组织浓度。这种全身系统性预防的药代动力学局限性，为局部抗生素给药作为一种辅助策略提供了理论基础。在此背景下，术中局部应用万古霉素粉末作为脊柱手术全身预防的辅助手段日益普及。多项回顾性研究和荟萃分析表明，局部应用万古霉素可降低感染率。然而，尽管临床应用日益增多，来自前瞻性随机试验的药代动力学数据依然有限，关于系统性吸收的担忧限制了其更广泛的采用。因此，研究人员开展了一项前瞻性研究，旨在量化择期PLIF手术中局部应用1 g万古霉素粉末后的血清和局部伤口引流液浓度。该研究论证了局部应用万古霉素能产生高局部浓度且几乎无系统性吸收的结论，这对于优化脊柱手术感染预防策略具有重要意义。该研究论文已发表于《North American Spine Society Journal (NASSJ)》。
为开展此项研究，研究人员主要采用了前瞻性随机对照试验中单臂的次要药代动力学分析方法。研究样本队列来源为某脊柱外科于2015年8月至2019年4月期间收治的140名接受择期单节段或双节段PLIF手术的患者。关键技术方法包括：采用计算机生成的区组随机化进行分组；在标准静脉头孢呋辛预防基础上实施术中局部万古霉素粉末直接均匀铺洒干预；采用标准化的48小时固定伤口引流方案以分时段收集引流液；以及使用验证过的免疫分析法动态监测术后多时间点的血清与引流液万古霉素浓度。
患者特征
本研究共纳入了随机分配至万古霉素组的140名患者。该组患者的平均年龄为65.8 ± 12.5岁，其中男性55名（39.3%）。平均体重指数（BMI）为27.7 ± 4.5 kg/m2。最常见的手术节段为单节段PLIF，共114例（81.4%），双节段手术为26例（18.6%）。最常涉及的上端固定椎为L4，最常涉及的下端固定椎为L5。手术持续时间的平均值为183.1 ± 56.1分钟。
血清万古霉素浓度
通过术后多天的血清样本分析得出结论：在所有接受术中局部万古霉素粉末的患者中，血清万古霉素水平在整个观察期内均保持在可忽略不计的水平。在术后第1天，平均血清浓度为0.10 ± 0.48 μg/mL。在106名提供样本的患者中，仅有7名（6.6%）在术后第1天检测到万古霉素（达到或高于0.29 μg/mL的检测限），术后第2天和第3天的检出率分别降至1.8%和1.1%，术后第5天则无任何可检测浓度。在任何时间点，均无患者的血清浓度超过10–20 μg/mL的全身治疗范围。所记录的最高个体血清浓度为4.20 μg/mL，出现在术后第1天。
伤口引流液万古霉素浓度
通过对术后24小时和48小时伤口引流液的检测得出结论：万古霉素浓度在两个时间点均处于超治疗水平。第1天样本的平均浓度为969.33 ± 798.08 μg/mL，第2天样本的平均浓度为709.01 ± 470.23 μg/mL。所有样本的浓度均超过了MRSA MIC??（2 μg/mL），第1天的中位数浓度超出该阈值约441倍。此外，相关性分析表明，在观察范围内，引流液体积与局部万古霉素浓度之间无显著相关性，说明局部万古霉素浓度不依赖于引流量。
药代动力学数据的完整性
通过统计各时间点提供药代动力学数据的患者数量得出结论：术后第1、2、3和5天分别有106、110、92和85名患者提供了血清样本，第1天和第2天分别有104和105名患者提供了伤口引流液样本。术后第3天和第5天数据完整性的降低在很大程度上是研究设计所致，因为从第265号受试者起停止了这两天的采样以减轻负担。对比有样本和无样本的患者发现，在基线或手术特征上无显著差异，因此由临床因素引起的采样偏倚可能性较小。
在讨论部分，研究人员指出，本项预先设定的药代动力学分析表明，在择期PLIF手术中术中局部应用1 g万古霉素粉末能够产生高局部伤口浓度，且系统性吸收微乎其微。大部分患者在所有时间点的血清水平均低于检测阈值，而引流液浓度在术后第1天超过MRSA MIC??两个数量级以上。该研究结果与既往多项关于术中局部应用万古霉素的药代动力学研究相一致，证实了其在产生高局部浓度的同时不会引起显著的全身系统性暴露。在临床意义方面，这种高局部浓度、低全身浓度的药代动力学特征支持了将术中局部万古霉素作为全身预防辅助手段的理论基础。尽管引流液中超治疗水平的浓度引发了关于体外细胞毒性阈值的担忧，但在本队列长达一年的初期随访中，并未记录到可归因于万古霉素的局部并发症。同时，研究中也指出了局限性，例如不完整的药代动力学数据可能引入选择偏倚、固定的48小时引流方案限制了对更长时间点浓度的评估，以及引流液浓度不能直接测量硬膜或成骨细胞的实际药物暴露水平等。
研究结论部分明确指出，在择期PLIF手术中术中局部应用1 g万古霉素粉末可产生超治疗水平的局部浓度（术后第1天平均引流液浓度为969.33 μg/mL，第2天为709.01 μg/mL），同时系统性吸收微乎其微（术后第1天平均血清浓度为0.10 μg/mL，第5天为0.00 μg/mL）。仅有6.6%的患者在术后第1天表现出可检测到的血清万古霉素，且在任何时间点均无患者的浓度超过4.20 μg/mL。这些发现刻画了局部万古霉素在腰椎融合术中的药代动力学特征。
