从烯烃配位到Rh─N键形成和氧化加成：铑α-甲基-β-酰胺基衣康酸酯配合物中的pH效应

《European Journal of Inorganic Chemistry》：From Olefin Coordination to Rh─N Bond Formation and Oxidative Addition: pH Effects in Rhodium α-Methyl-β-Amidoitaconate Complexes

　　

对催化剂-底物配合物性质的理解是优化催化转化（如前手性烯烃的不对称氢化）的关键。研究人员通过晶体学和核磁共振（NMR）波谱学方法，研究了在不同pH条件下前手性烯烃α-甲基-β-酰胺基衣康酸酯与两个[Rh(二膦)]⁺片段的配位。在中性条件下，观察到底物配位，生成了预期的Rh(I)-底物配合物；而在碱性条件下，配位导致酰胺基团去质子化，生成具有共价Rh-N键的中性Rh(I)配合物。在低pH下，酸的氧化加成诱导烯烃官能团1,2-插入Rh-氢键，形成通常被认为是氢化催化失活物种的Rh(III)烷基配合物。研究人员结合低场流动和高场NMR波谱学研究了这些罕见转化的NMR波谱学方面。最后，讨论了这些观察结果对α-甲基-β-酰胺基衣康酸酯不对称氢化的意义。

**论文解读：pH调控的铑-α-甲基-β-酰胺基衣康酸酯配合物：从烯烃配位到Rh─N键形成与氧化加成**

**研究背景与问题**
在不对称氢化反应中，前手性烯烃（如α-和β-脱氢氨基酸及衣康酸衍生物）的催化转化依赖于阳离子Rh(I)二膦配合物，其催化剂-底物配合物的结构是理解反应机理和优化催化性能的核心。先前研究已建立了两种主要机制路径：“主要-次要概念”（unsaturated/alkene-first mechanism）和“二氢化物机制”。然而，底物中存在的碱性或酸性官能团以及体系pH的变化会显著影响烯烃与Rh的配位方式，导致催化剂形态复杂化，甚至失活。例如，Heller等人发现衣康酸配位后，通过酸官能团的氧化加成和烯烃插入Rh─H键，可生成Rh(III)烷基配合物，这些物种被认为是氢化反应的催化失活物种。此外，碱性条件下（无底物时）可能形成三核Rh(I)配合物[Rh₃(二膦)₃X₂]⁺（X=OH, OMe），同样可导致失活，但可通过加酸重新活化。因此，深入理解催化剂形态和催化剂-底物相互作用对于设计高效催化方案至关重要。本研究旨在系统考察pH变化对α-甲基-β-酰胺基衣康酸酯（1）与两种Rh(I)二膦片段配位行为的影响，并评估这些物种对催化不对称氢化活性的意义。

**研究内容与结论**
研究人员合成了底物1，并利用低场（LF）流动³¹P{¹H}核磁共振（NMR）波谱（32 MHz）和高场（HF）³¹P{¹H} NMR波谱（121–162 MHz），结合单晶X射线衍射（SC-XRD）分析，表征了在MeOH或CH₂Cl₂中，1与[Rh(DIPAMP)]⁺（DIPAMP = (ethane-1,2-diyl)bis[(2-methoxyphenyl)(phenyl)phosphine]）以及[Rh(DPPE)]⁺（DPPE = 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane）的配位产物。在中性条件下，底物通过κ²-烯烃,O配位模式形成阳离子Rh(I)配合物（3-DIPAMP和3-DPPE）。加入碱（NEt₃）导致酰胺基团去质子化，配位模式转变为κ²-N,O，生成中性Rh(I)配合物（4-DIPAMP和4-DPPE），其中Rh-N键为共价键。加入酸（HBF₄）则引发氧化加成，随后烯烃官能团1,2-插入Rh─H键，生成Rh(III)烷基配合物（5-DPPE，经SC-XRD确认）。催化氢化实验表明，在1 mol% [Rh(DIPAMP)(nbd)]BF₄预催化剂、1 bar H₂、10°C条件下，中性条件下底物1在数秒内完全转化；碱性条件下（NEt₃）转化显著减慢（约2.5 h），且观察到三核配合物[Rh₃(DIPAMP)₃(μ-OMe)₂]BF₄生成，但对映体过量（ee）降至83%；酸性条件下（HBF₄）反应速率降低但未完全失活，ee保持95%，且未检测到Rh二膦配合物信号。该结果表明，酸性条件下Rh(III)配合物的形成并未完全抑制催化活性，氢化速率与酸诱导的失活过程存在竞争。论文发表于《European Journal of Inorganic Chemistry》。

**主要技术方法**
- **低场流动³¹P{¹H} NMR波谱（32 MHz）**：在MeOH或CD₂Cl₂中，通过流动池实时监测底物配位及pH调控下的物种转化，流速0.5 mL/min，温度297 K。
- **高场³¹P{¹H} NMR波谱（121–162 MHz）**：用于高分辨表征配合物的耦合常数及微量物种检测，温度范围193–297 K。
- **单晶X射线衍射（SC-XRD）**：通过溶剂扩散或层析法获得配合物单晶，解析分子结构，热椭球概率30%。
样本来源为实验室合成，无临床队列。

**研究结果**
**2.1 底物合成**
研究人员通过改进的酯化方法合成底物1（α-甲基-β-酰胺基衣康酸酯），发现使用过量三甲基硅基重氮甲烷时，会产生副产物——卡宾单元[CH₂N₂]与烯烃双键的环加成产物，其¹H NMR和分子结构已确认。

**2.2 1与[Rh(DIPAMP)]⁺的配位**
- **中性条件**：LF流动³¹P{¹H} NMR显示一组多重峰（δ 66.7和43.0 ppm），对应主要催化剂-底物配合物3-DIPAMP，其Rh耦合AB四重峰（¹J_RhP=164 Hz, ²J_PP=39 Hz）表明配体不对称螯合结构。SC-XRD证实Rh(I)为扭曲方形平面几何，底物通过酰胺氧和烯烃双键配位，C=C键长从1.317(2) ?延长至1.441(8) ?。
- **碱性条件**：加入NEt₃后，HF ³¹P{¹H} NMR显示两组双二重峰（δ 65.7/57.0及62.0/48.9 ppm），对应非对映异构体4-DIPAMP。SC-XRD表明酰胺N去质子化后以阴离子形式配位（Rh1–N1 2.036(2) ?），双键仍配位（C1–C2 1.403(4) ?），形成中性Rh(I)配合物，配位模式由κ²-烯烃,O转变为κ²-N,O。
- **酸性条件**：在CH₂Cl₂中，向3-DIPAMP依次加入NEt₃和HBF₄后，LF NMR显示多重峰（δ 66–76 ppm），HF NMR信号复杂，难以归属为单一物种。

**2.3 1与[Rh(DPPE)]⁺的配位**
- **中性条件**：LF流动³¹P{¹H} NMR显示双二重峰（δ 71.7和53.8 ppm，¹J_RhP=164和158 Hz, ²J_PP=37 Hz），对应3-DPPE，与3-DIPAMP结构类似。
- **碱性条件**：加入NEt₃后，生成4-DPPE，LF NMR显示新双二重峰（δ 66.5和58.7 ppm, ¹J_RhP=135和163 Hz），SC-XRD确认配位模式与4-DIPAMP相同（Rh1–N1 2.042(3) ?, C1–C2 1.397(5) ?）。
- **酸性条件**：加入过量HBF₄后，LF NMR显示δ 61–64 ppm多重峰，HF NMR解析为两个重叠双二重峰（δ 62.8和61.8 ppm）。SC-XRD确认5-DPPE为Rh(III)烷基配合物（Rh1–C6 2.063(3) ?），由HBF₄氧化加成及随后的1,2-插入形成，金属中心为扭曲八面体几何，转化后的底物占据三个配位位点，MeOH处于烷基对位。该过程实现了从3-DPPE（中性）到4-DPPE（去质子化）再到5-DPPE（烷基）的完全转化，属罕见案例。

**2.4 碱性或酸性添加剂存在下1的催化氢化**
- **中性条件**：0.5 mmol 1在MeOH（8 mL）中，1 mol% [Rh(DIPAMP)(nbd)]BF₄，1 bar H₂，10°C，数秒内完全转化，氢消耗遵循零级动力学。
- **碱性条件**：加入NEt₃后，氢化显著减慢（约2.5 h完成），³¹P NMR显示4-DIPAMP和[Rh₃(DIPAMP)₃(μ-OMe)₂]BF₄共存，ee降至83%。
- **酸性条件**：加入5倍当量HBF₄后，反应速率下降但总氢消耗量相似，氢化后³¹P NMR未检测到Rh二膦信号，但LIFDI-MS确认产物为α-甲基-β-酰胺产物（m/z 146.08109），ee保持95%。这表明Rh(III)物种并未完全失活，氢化速率与酸诱导分解存在竞争，不同于以往认为Rh(III)导致失活的观点。

**讨论与结论**
讨论部分指出，酸性条件下观察到Rh(III)烷基配合物形成，但催化活性仅轻微下降，且ee不变，这与文献中关于Rh(I)二膦体系在酸性介质中失活的报道不同。研究人员认为，氢化产物生成取决于3-DIPAMP的氢化与酸诱导分解之间的竞争，只有当氢化速率超过失活速率时催化循环才能维持。结论部分（翻译）：研究人员介绍了前手性烯烃α-甲基-β-酰胺基衣康酸酯（1）与分别携带DPPE和DIPAMP（非手性和手性二膦）的两个Rh(I)片段的配位研究。通过低场流动和高场NMR波谱学以及X射线晶体学，可观察到[(二膦)Rh(1)]⁺型阳离子底物配合物的形成。在碱性添加剂NEt₃存在下的配位导致生成一系列新中性配合物，其中酰胺基团去质子化使得底物配位模式从κ²-烯烃,O转变为κ²-N,O。在配位过程中加入HBF₄则通过酸初始氧化加成，随后烯烃1,2-插入Rh─H键，生成Rh(III)烷基配合物。这些催化相关底物配合物之间的相互转化至今很少被观察到。令人惊讶的是，在酸性条件下，[Rh(DIPAMP)]⁺体系在底物1的不对称氢化中仅表现出催化活性轻微下降，且对映体过量得以保持。这些发现表明，通常被认为导致催化剂失活的Rh(III)配合物的形成并不一定导致催化活性完全丧失。相反，催化性能受催化剂失活与Rh(I)底物配合物上有效H₂活化之间的竞争所支配。