塞拉斯特醇通过恢复Nt5e/腺苷依赖性的Th17/Treg平衡来改善系统性红斑狼疮

《Phytomedicine》：Celastrol Ameliorates Systemic Lupus Erythematosus via Restoring Nt5e/ adenosine-dependent Th17/Treg Balance

　　摘要
背景：系统性红斑狼疮是一种慢性自身免疫性疾病，其特点是免疫耐受的破坏、全身性炎症以及多器官损伤。T辅助17细胞与调节性T细胞之间的失衡是该疾病发病机制中的关键因素。

目的：本研究旨在探讨从雷公藤中提取的天然三萜类化合物——雷公藤甲素是否通过调节Th17/Treg细胞平衡来发挥治疗系统性红斑狼疮的作用，并阐明其背后的分子机制。

研究设计：采用易患狼疮的MRL/lpr小鼠模型进行体内实验以评估治疗效果，同时结合体外试验和分子分析来确定作用靶点。

方法：给MRL/lpr小鼠口服雷公藤甲素，通过生存分析、脾脏病理学检查、自身抗体水平检测以及肾脏组织病理学分析来评估疾病进展情况。利用流式细胞术和Western blot技术分析T细胞亚群，通过蛋白质组学分析寻找潜在的分子靶点，再通过分子对接、分子动力学模拟、细胞热位移测定法、微尺度热泳技术以及表面等离子体共振技术验证这些靶点的结合情况。此外，还使用外源5′-核苷酸酶抑制剂AB680来确认该酶的功能作用。

结果：雷公藤甲素处理显著提高了易患狼疮小鼠的存活率，减轻了脾脏肿大，降低了抗dsDNA/ANA自身抗体水平，并缓解了肾脏损伤。它促进了调节性T细胞的分化，同时抑制了Th17细胞的分化，这一效应表现为Foxp3表达增加而STAT3磷酸化程度下降。研究发现Nt5e是雷公藤甲素的直接结合靶点。通过多种技术验证了该靶点的结合作用，而AB680对Nt5e的抑制作用部分逆转了雷公藤甲素的治疗效果，表明Nt5e在介导其免疫调节作用中起关键作用。

结论：我们的研究结果表明，雷公藤甲素通过上调Nt5e的表达来恢复Th17/Treg细胞平衡，从而减轻系统性红斑狼疮相关的损伤。这项研究为了解雷公藤甲素治疗系统性红斑狼疮的机制提供了新见解，同时也凸显了针对Nt5e作为治疗靶点的潜力。