综述：Garcinia kola 及其代谢物的生育增强效应的系统评价：来自体内啮齿动物研究的证据

《Phytomedicine Plus》：A Systematic Review of the Fertility-Enhancing Effects of Garcinia kola and Its Metabolites: Evidence from In Vivo Rodent Studies

　　

摘要
背景
不孕症影响全球8-12%的夫妇，在获得常规生育治疗有限的发展中地区负担更重。这激发了人们对补充和替代医学（如药用植物）日益增长的兴趣。Garcinia kola（苦可乐），一种原产于西非和中非的植物，传统上用于增强生殖健康。本系统评价研究了Garcinia kola及其代谢物对生育能力的潜在影响及其作用机制。
方法
研究人员按照PRISMA 2020指南进行系统评价，使用了包括PubMed、Scopus、Web of Science和Google Scholar在内的数据库以及灰色文献。纳入了涉及啮齿动物模型、用英文撰写的同行评审文章，这些文章评估了生育结局。通过使用SwissADME和pkCSM网络服务器进行计算机模拟（in silico）筛选，进一步了解了G. kola代谢物的安全性和毒理学特征。
结果
34篇文章符合纳入标准。大多数研究在尼日利亚进行（91.18%），其次是南非和埃及。在所审文章中，鉴定出的植物化合物为Kolaviron和Hydroxybiflavanonol。这些抗氧化代谢物通过改善精子质量、睾丸组织结构和恢复生殖激素水平，显示出显著的生殖益处。
结论
本综述确定Kolaviron和Hydroxybiflavanonol是Garcinia kola的代谢物，具有改善生殖健康的潜力。然而，由于这些代谢物的药代动力学和毒理学特征各异，需要进一步的临床研究来验证其疗效、确定最佳剂量并确保在人群中的安全性。

1. 引言
不孕症影响全球8-12%的育龄夫妇，在发展中国家发病率更高，可达1/4，而在富裕国家为1/7。不孕症不仅带来医疗问题，还导致心理、社会和财务负担，常引发污名化和关系紧张。由于高昂费用和缺乏医疗基础设施，治疗可及性有限，这促使人们关注药用植物等补充和替代医学。Garcinia kola（G. kola，苦可乐）原产于西非和中非，其种子含有黄酮类、鞣质和多酚等生物活性物质，传统上用于生殖健康。初步研究表明，这些植物化学物可能改善精子质量、促进卵巢功能并调节激素平衡。此外，氧化应激（oxidative stress, OS）是不孕症的主要原因，G. kola的抗氧化潜力可能保护生殖器官。本综述旨在通过综合动物模型研究的证据，评估Garcinia kola及其代谢物是否增强生育能力，并考察其作用机制、作为可及且负担得起的生育治疗的潜力，以及识别需要进一步研究的空白。此外，对纳入研究中的两种代谢物进行计算机模拟（in silico）药代动力学和毒理学分析。

2. 材料与方法
2.1. 检索策略
研究人员于2026年1月3日对PubMed、Web of Science（WoS）、Scopus和Google Scholar四个数据库进行综合检索，使用“Garcinia kola”、“bitter kola”、“fertility”、“reproduction”、“phytocompounds”、“bioactive compounds”、“testis”、“ovary”、“reproductive organs”、“semen”和“hormonal effects”等检索词，结合布尔运算符和截词符。聚焦于评估啮齿动物模型中生育参数的研究，包括生殖器官健康、激素水平和精子/卵子活力。仅纳入同行评审的英文文章，筛选过程遵循PRISMA 2020指南，方案已在开放科学框架（OSF）注册。

2.2. 纳入标准
纳入标准包括：研究显示Garcinia kola或其代谢物对啮齿动物模型生育参数具有增强或保护作用；使用组织学、生物化学或激素评估方法；报告了生殖器官健康、精液参数、卵巢参数或生殖激素水平的改善；提供了定量测量并与未处理对照组比较；同行评审的英文文章。排除标准包括：体外研究（in vitro）、非动物研究、仅报告有害或抑制作用、使用非Garcinia kola植物提取物、关注非生殖器官、非英文出版物、以及缺乏原始数据的综述或荟萃分析。作为保护或改善剂对抗实验性生殖毒性的研究也被纳入，前提是报告了相对于毒性暴露对照组的净生育增强或恢复效果。

2.3. 筛选过程
由两名独立评审员进行两阶段筛选：第一阶段基于标题和摘要，第二阶段基于全文。对于无法确定的记录，保留至全文审查。分歧通过讨论解决，必要时由第三名评审员裁决。

2.4. 质量评估
使用SYRCLE偏倚风险工具评估纳入研究的方法学质量，涵盖十个领域：随机序列生成、分配隐藏、实施偏倚（分配隐藏和随机饲养）、检测偏倚（盲法和随机结果评估）、结局评估者盲法、损耗偏倚、报告偏倚及其他偏倚。每个领域评为低、不清楚或高偏倚风险。总体偏倚风险基于各领域累积评估，数据通过RobVis工具可视化。

2.5. 数据提取
使用标准化提取模板提取每项研究的作者、年份、国家、动物种属、Garcinia kola部位、提取物类型、剂量、给药途径、治疗持续时间、组织学评估、生育参数、激素水平及定量比较。由两名评审员独立提取，第三名评审员汇总。

2.6. 数据综合与分析
由于研究设计、动物种属、提取物制备、剂量方案和结局报告方法的异质性，未进行荟萃分析，而是采用描述性和叙事性综合，按主题分组，识别一致模式和趋势。重点分析男性和女性生育参数上的趋同和差异效应，包括生殖器官结构、激素水平、精液参数、氧化应激标志物和抗氧化酶活性。

2.7. 吸收、分布、代谢、排泄和毒理学分析
在数据提取后，识别出两种主要代谢物：Kolaviron（PubChem CID: 155169）和Hydroxybiflavanonol（PubChem CID: 129837193）。使用SwissADME和pkCSM网络服务器进行计算机模拟预测其吸收、分布、代谢、排泄（ADME）和毒理学特征。评估了理化性质（分子量、氢键供体/受体数、拓扑极性表面积、摩尔折射率、亲脂性等）、药物相似性参数（生物利用度评分、胃肠道吸收）以及药代动力学描述符（血脑屏障通透性、P-糖蛋白底物状态、细胞色素P450同工酶抑制潜力）。毒性预测包括AMES毒性、皮肤致敏、肝毒性、最大耐受剂量、hERG I/II抑制、LOAEL、LD₅₀、T. pyriformis毒性和Minnow毒性。

3. 结果
3.1. 检索结果
初始检索共获得102篇文章，经去重后剩余64篇进行标题和摘要筛选，其中18篇被排除，46篇进入全文筛选。最终排除12篇（1篇人类研究、1篇体外研究、10篇报告无益或无效），共纳入34项研究。

3.2. 偏倚风险结果
大多数研究在大多数领域显示低偏倚风险。损耗偏倚和报告偏倚在所有34项研究中均为低风险。随机序列生成和分配隐藏也主要为低风险。但在实施偏倚（分配隐藏、随机饲养）和检测偏倚（盲法、随机结果评估、结局评估者盲法）领域，相当比例的研究被评为不清楚风险，反映了动物饲养和结果测量中随机化和盲法程序报告不足。

3.3. 研究特征
34项研究中，31项（91.18%）在尼日利亚进行，2项在南非，1项在埃及。Wistar大鼠是最常用的动物模型（32项，94.12%），Sprague-Dawley大鼠用于1项，另1项未指定。雄性受试者占31项（91.18%），2项使用雌雄混合，1项仅使用雌性。年龄范围从3-4周幼龄到成年，但15项研究（44.1%）未报告年龄。

3.4. 治疗和剂量
种子是主要使用部位（33项，97.1%）。Kolaviron是最广泛研究的制备物（18项，52.9%），其次是粗乙醇或水提取物。口服给药是主要途径（31项，91.2%），剂量范围从2 mg/kg（GB1）到1000 mg/kg（粉末种子），Kolaviron常用剂量为100-200 mg/kg。治疗持续时间从5天到90天不等。

3.5. 作用机制和治疗结局
Kolaviron表现出显著抗氧化特性，增强酶活性，降低氧化应激标志物（如丙二醛MDA），恢复激素平衡（睾酮、黄体生成素LH、卵泡刺激素FSH），改善精子质量，保护睾丸组织学结构。在糖尿病、乙醇、重金属、化疗药物等多种毒性模型中均有效。Hydroxybiflavanonol（GB1）在雌性模型中显示保护作用，减少镉在子宫和卵巢的积累，恢复抗氧化酶和生殖激素（雌二醇、孕酮、FSH）。

3.6. ADME和毒理学特征
Kolaviron违反三条Lipinski规则，口服生物利用度评分低（0.17），是CYP2C9抑制剂和P-糖蛋白底物。Hydroxybiflavanonol无Lipinski违反，生物利用度评分较高（0.55），抑制CYP3A4，非P-糖蛋白底物。两者均非血脑屏障渗透剂，非AMES致突变性，无hERG I抑制和皮肤致敏。但Hydroxybiflavanonol预测有肝毒性和hERG II抑制，提示潜在心脏毒性。

4. 讨论
本系统评价综合了35项体内动物研究证据，表明Garcinia kola及其代谢物（特别是Kolaviron和Hydroxybiflavanonol/GB1）具有显著的生殖保护和生育增强作用，机制涉及抗氧化、抗炎、内分泌调节、抗凋亡和组织保护。这些效应与氧化应激和炎症失调作为不孕核心机制的观点一致。Garcinia kola表现为多靶点生殖调节剂，同时影响多种通路，类似于其他黄酮类化合物（如槲皮素、白藜芦醇、姜黄素）的多靶点作用。

4.1. 方法学质量
SYRCLE评估显示多数研究偏倚风险低，尤其在损耗偏倚和选择性报告领域。但随机饲养、实验者盲法和结局评估者盲法报告不足，多数评为不清楚风险，可能引入实施和检测偏倚。尽管如此，大多数领域达到可接受质量标准，增强了对报告结果的信心。

4.2. 地理和受试者特征
尼日利亚研究占主导，反映了该地区对Garcinia kola的广泛民族医学使用。但地理集中性限制了外推性，环境、饮食、遗传和多态性差异可能影响结果。Wistar大鼠是主要模型，符合生殖毒理学常规，但物种差异限制了直接人类外推。男性模型占主导，女性研究严重不足，这是重大知识空白，因为女性不孕症负担重，氧化应激在卵巢衰老、卵泡闭锁、着床失败中起关键作用。

4.3. 治疗方案和植物化合物多样性
种子是主要研究部位，富含双黄酮和酚类抗氧化剂。Kolaviron是最广泛研究的代谢物，但提取物中多种代谢物的协同作用可能比单一化合物更有效。方法学异质性（提取程序、剂量、持续时间）限制了直接比较，但口服给药途径增加了转化相关性。Kolaviron的低预测口服生物利用度提示需要先进制剂优化。

4.4. 生育增强机制
氧化应激是主要机制靶点，Kolaviron通过降低MDA和过氧化氢水平，恢复超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）和谷胱甘肽（GSH）等抗氧化酶。内分泌调节方面，恢复睾酮、LH、FSH和类固醇生成急性调节蛋白（StAR）表达，表明下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴功能恢复。组织学保护包括恢复生精小管结构、精子细胞密度和Leydig细胞形态。抗凋亡活性通过调节线粒体通路和炎症信号实现。在雌性模型中，Hydroxybiflavanonol和GB1保护卵巢和子宫免受镉毒性。

4.5. 药代动力学和毒理学分析
计算机模拟显示Kolaviron具有低口服生物利用度、CYP2C9抑制和P-糖蛋白底物特性，提示药物相互作用风险。Hydroxybiflavanonol药物相似性更好，但CYP3A4抑制和hERG II抑制及肝毒性预测值得关注。两者均非AMES致突变性，非血脑屏障渗透，无hERG I抑制，总体安全性初步良好，但需长期毒性评估。

5. 结论
本系统评价支持Garcinia kola及其代谢物在实验大鼠模型中具有生育增强和生殖保护作用。Kolaviron是主要活性代谢物，在多种男性不育模型中表现出抗氧化、抗炎、内分泌调节和组织保护机制。在雌性模型中，Hydroxybiflavanonol和GB1显示保护作用。计算机模拟分析揭示了药代动力学和毒理学方面的关注点，但总体安全性可接受。证据基础地理集中于尼日利亚，且主要限于雄性Wistar大鼠模型，限制了人类外推。未来需标准化研究、女性模型研究、药代动力学优化和长期安全性评估，以将这些发现转化为基于证据的生育干预措施。