《Phytomedicine》：Enrichment of Akkermansia muciniphila by Red Ginseng Promotes GDF15 Secretion and Suppresses Obesity in Mice
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摘要背景肥胖是全球日益严重的健康问题，其发病率不断上升。红参是一种传统的加工人参制品，有望改善代谢指标，但其抗肥胖机制尚未完全明了。目的本研究探讨了短期服用红参对肥胖的疗效，并试图阐明其作用机制。方法研究采用高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型来评估红参的短期效果。同时通过抗生素处理和粪便
摘要
背景
肥胖是全球日益严重的健康问题，其发病率不断上升。红参是一种传统的加工人参制品，有望改善代谢指标，但其抗肥胖机制尚未完全明了。
目的
本研究探讨了短期服用红参对肥胖的疗效，并试图阐明其作用机制。
方法
研究采用高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型来评估红参的短期效果。同时通过抗生素处理和粪便微生物群移植来研究肠道微生物群的作用。利用16S rRNA测序和宏基因组分析识别关键细菌物种，通过质谱蛋白组学检测由黏液芽孢杆菌产生的蛋白质。还利用Gfral?/?小鼠研究了生长分化因子15（GDF15）–GFRAL轴的功能。
结果
短期服用红参可抑制饮食诱导肥胖小鼠的食欲、减轻体重，并提高血液中GDF15的水平。红参能增加黏液芽孢杆菌的数量，而减少这种细菌则会削弱红参带来的减肥和抑食效果。研究发现，黏液芽孢杆菌产生的Amuc_1631蛋白是促进GDF15分泌的关键因子。从机制上来看，红参通过PERK–eIF2α–ATF4–CHOP轴上调结肠中的Gdf15基因表达，同时激活脑干的GDF15–GFRAL通路。此外，红参经50%乙醇提取后的组分被确定为能够增加黏液芽孢杆菌数量并提升GDF15水平的活性成分。
结论
本研究发现了红参抗肥胖作用背后的肠道微生物群相关机制，该机制以黏液芽孢杆菌的增加及其产生的Amuc_1631蛋白为核心，这类蛋白可通过GDF15–GFRAL轴促进GDF15分泌，从而抑制食物摄入，实现减肥效果。
引言
肥胖表现为病理性脂肪过度堆积和体重指数升高，已成为全球性的重大健康问题，也是代谢性疾病的主要诱因（Perdomo等人，2023）。全球范围内肥胖的患病率持续上升，由此引发的并发症也越来越多，包括2型糖尿病、血脂异常、代谢功能障碍相关的脂肪肝以及心血管疾病（Boutari等人，2023；Guti等人，2021；Salama等人，2023）。因此，寻找有效的药物干预手段并明确其作用机制仍是临床领域的当务之急。
肥胖管理的核心是通过调节食欲来恢复能量平衡，这一过程主要受肠道-大脑轴的调控，后者是一个复杂的双向通信网络，负责控制进食行为和能量摄入（Li等人，2022；Longo等人，2023）。过量饮食以及肠道激素水平失衡都是导致肥胖的重要因素（Deehan等人，2024）。在肠道产生的激素中，GDF15被认为是一个极具潜力的治疗靶点（Wang等人，2021）：重组形式的GDF15可以降低啮齿类动物和非人类灵长类动物的食物摄入量和体重（Tsai等人，2013；Xiong等人，2017），而GDF15缺乏则会加重高脂饮食引起的肥胖（Benichou等人，2023；Tran等人，2018）。GDF15通过与脑干中的胶质细胞源性神经营养因子家族受体α样蛋白结合来发挥抑食作用（Emmerson等人，2017；Yang等人，2017），且这一作用在很大程度上独立于瘦素、胃饥饿素和胰高血糖素样肽-1等其他调节食欲的激素。正是由于这种独特的机制，GDF15成为肥胖药物治疗领域极具吸引力的候选物质。
肠道微生物群越来越被视为调节宿主代谢和能量平衡的关键因素，它可以通过影响肠道激素的分泌来实现这一功能（Gupta等人，2021；Wu等人，2024）。在肠道正常菌群中，黏液芽孢杆菌因其潜在的抗肥胖作用而备受关注。该菌产生的P9蛋白（即Amuc_1631）已被证明有助于减轻体重并改善代谢指标（Yoon等人，2021），此外，黏液芽孢杆菌的细胞外囊泡及其他细菌成分可能在体外增强肽YY的表达（Noori等人，2025）。在临床研究中，补充黏液芽孢杆菌也能显著改善与肥胖相关的症状（Zhang等人，2025），这进一步证明了它作为一种基于微生物群的治疗靶点的潜力，其作用至少部分是通过调节肠道激素信号传导实现的。
红参是人参的蒸制干燥根茎，是一种在亚洲传统医学中应用广泛的草药。在高温蒸制过程中，人参中的初级人参皂苷会经过水解和侧链修饰，从而生成多种稀有的人参皂苷，如人参皂苷20(R/S)-Rg3、Rk1、Rg5和Rf（Fan等人，2024）。红参具有多种药理活性，包括抗癌（Ho等人，2025；Won等人，2020）、降糖、抗疲劳（Kang等人，2021）以及抗抑郁作用。在之前的研究中，我们发现连续六周口服红参可通过激活肠道中的TGR5受体并提高血液中的胆汁酸水平，从而改善肥胖小鼠的胰岛素抵抗状况（Li等人，2023）。值得注意的是，在治疗的最初一周，这些小鼠的食欲明显下降，但之后则没有这种现象，这说明短期服用红参所作用的机制与长期服用时的机制有所不同。在本研究中，我们发现短期服用红参能够增加肠道中的黏液芽孢杆菌及其产生的Amuc_1631蛋白，这类蛋白可促进GDF15的分泌，进而激活脑干的GDF15–GFRAL轴，最终抑制DIO小鼠的食欲并减轻其体重。从机制上看，红参是通过PERK–eIF2α–ATF4–CHOP途径来上调结肠中的Gdf15基因表达的。
章节摘录
红参的制备及其各组成成分
红参的制备方法是：将新鲜人参（采自中国辽宁，经王正涛教授鉴定）放入高压灭菌锅中，在100°C下蒸煮2小时，随后进行烘干并研磨成粉。再用70%乙醇在超声辅助下对粉末进行三次提取，将提取液混合后，在减压条件下浓缩，即可得到红参提取物。为了进一步分离纯化，将100克红参提取物溶解在100毫升30%乙醇中，然后通过中间色谱分离柱进行分离。
短期服用红参可减轻DIO小鼠的体重增长、抑制食欲并提高GDF15水平
为初步了解红参的化学成分，我们使用了Nexera LC-30 AD UPLC系统，并采用负离子电喷雾模式进行分析。通过UPLC-MS/MS技术，从红参中成功鉴定出了18种人参皂苷成分（图1A，表1）。在之前的研究中，连续六周口服红参可降低DIO小鼠的体重，并改善其葡萄糖代谢状况，这些效果优于对照组（Li等人，2023）。另外，研究还发现
讨论
红参是一种应用广泛的中草药（Han等人，2020），其在代谢性疾病治疗方面的功效已有大量研究报道（Lee等人，2021；Schneider等人，2016；S. J. Yoon等人，2021）。在之前的研究中，连续六周口服红参可通过激活肠道中的TGR5受体并提高血液中的胆汁酸水平，从而改善肥胖小鼠的胰岛素抵抗状况（Li等人，2023）。那项研究还有一个值得注意的发现，那就是在治疗的最初一周，这些小鼠的食欲明显下降，但到第六周时这种抑制作用就消失了。
结论
本研究证实，短期服用红参可以增加肠道微生物群中的黏液芽孢杆菌数量，而该菌产生的Amuc_1631蛋白可促进结肠中GDF15的分泌，进而激活脑干的GDF15–GFRAL轴，从而抑制DIO小鼠的食欲并减轻其体重。从机制上来看，红参是通过激活PERK–eIF2α–ATF4–CHOP途径来上调结肠中的Gdf15基因表达的。
CRediT作者贡献说明
庄同喜：概念设计、方法学、软件应用、验证、可视化、初稿撰写、审稿与编辑。 王勋江：概念设计、正式分析、资金获取、资源协调、可视化、审稿与编辑。 郑伟：概念设计、数据整理、正式分析、方法学、审稿与编辑。 陆万义：数据整理、方法学、项目管理、验证、审稿与编辑。 郝龙龙：数据整理、正式分析
资助情况
本项研究得到了以下机构的财政支持：中国国家自然科学基金（82274165、U24A20792、82122074、82504979、82505115）、中国国家重点研发计划（2025YFC3512000）、中药功能成分发掘与利用国家重点实验室（SHUTCM-SKL-202501）、上海市卫生健康委员会中药研究项目（2024PT007）以及上海组织重点研发计划。
伦理声明
本研究的动物实验方案已获得上海中医药大学动物伦理委员会的批准（伦理审批编号：PZSHUTCM2312250010，审批日期：2023年12月20日）。
利益冲突声明
所有作者均声明不存在任何可能影响本研究结果的利益冲突。
CRediT作者贡献说明
庄同喜：审稿与编辑、初稿撰写、可视化、验证、软件应用、方法学、概念设计。 王勋江：审稿与编辑、可视化、资源协调、资金获取、正式分析、概念设计。 郑伟：审稿与编辑、方法学、正式分析、数据整理、概念设计。 陆万义：审稿与编辑、验证、项目管理、方法学、数据整理。 郝龙龙：验证
利益冲突声明
所有作者均声明不存在任何可能影响本研究结果的已知利益冲突或个人关系。
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