《Phytomedicine》：Dihydroartemisinin promotes ABCG5/G8-mediated cholesterol efflux to potentiate anti-PD-1 therapy through YAP1-TEAD1 complex disruption in hepatocellular carcinoma
编辑推荐：
•DHA可通过促进胆固醇外流并增强细胞毒性T细胞活性，提升HCC中抗PD-1免疫疗法的效果。•DHA能打破YAP1/TEAD1之间的相互作用，从而解除ABCG5/G8的转录抑制，促进胆固醇排出。•ABCG5/G8过度表达可通过减少胆固醇积累并激活抗肿瘤免疫来抑制HCC肿瘤生长。•
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DHA可通过促进胆固醇外流并增强细胞毒性T细胞活性，提升HCC中抗PD-1免疫疗法的效果。
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DHA能打破YAP1/TEAD1之间的相互作用，从而解除ABCG5/G8的转录抑制，促进胆固醇排出。
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ABCG5/G8过度表达可通过减少胆固醇积累并激活抗肿瘤免疫来抑制HCC肿瘤生长。
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DHA可调节胆固醇代谢且不会导致明显体重下降，这为其作为HCC中免疫检查点抑制剂辅助药物提供了可能。
引言
肝细胞癌是一种恶性程度极高的癌症，5年生存率约为70%，依然是全球范围内癌症相关死亡的主要原因之一，其发病负担还在不断上升（Bray等人，2024；Tan等人，2025）。虽然针对程序性死亡蛋白1和程序性死亡配体1的免疫检查点抑制剂已显著改善了晚期HCC的治疗效果，但PD-1单克隆抗体的临床获益仍较为有限，其客观缓解率通常低于20%，而且大多数患者无法获得持久缓解（Greten等人，2023；Gu等人，2026）。因此，阐明免疫耐受的分子机制，并找到安全有效的联合策略来提升免疫检查点抑制剂的疗效，仍是HCC免疫治疗领域亟待解决的难题。
近年来，肿瘤代谢的改变被认定为推动免疫逃逸的关键因素。其中，胆固醇代谢紊乱因其在促进肿瘤免疫逃逸中的作用而受到越来越多关注。肿瘤细胞中过量的胆固醇会引发T细胞耗竭，削弱抗肿瘤免疫功能，进而帮助肿瘤逃避免疫攻击（Ma等人，2019）。临床证据表明，降胆固醇干预措施能够抑制肿瘤生长，提高HCC患者使用免疫检查点抑制剂的疗效（Huang等人，2020）。不过，目前大多数针对胆固醇的策略主要集中在抑制胆固醇合成上，而这往往会导致全身性的代谢副作用（Wang等人，2024）。
胆固醇外流是减少细胞内胆固醇负荷、维持脂质平衡的重要过程（Chen等人，2022；Luo等人，2020）。在肝细胞中，ATP结合盒转运蛋白ABCG5和ABCG8会形成异二聚体，负责将胆固醇排出细胞，从而降低细胞内的胆固醇含量。结构和功能研究进一步证实，ABCG5/G8是肝脏胆固醇外流的核心转运蛋白（Patel等人，2018；Yu等人，2002；Sun等人，2021；Zein等人，2019）。在HCC背景下，肝癌细胞中胆固醇外流减少会导致胆固醇在肝脏中积累，进而促进HCC细胞的生长；而增加胆固醇外流则可以抑制HCC细胞的增殖，延缓肿瘤进展（Cui等人，2020）。
YAP1是Hippo信号通路中的关键效应因子，在HCC中常常过度活化，会促进肿瘤生长、代谢适应，还会导致不良预后（Koo和Guan，2018；Kowalczyk等人，2022；Lee等人，2022；Li等人，2024）。作为转录共激活因子，YAP1通过与TEA结构域转录因子相互作用，调控下游基因的表达，其中包括与胆固醇平衡相关的基因（Kim等人，2018；Osman等人，2021）。尽管YAP1在肿瘤代谢中的作用越来越受到重视，但它参与胆固醇外流的作用尚未被完全阐明。
青蒿素衍生物，尤其是其主要代谢产物双氢青蒿素，由于其良好的安全性和广泛的抗癌活性，近年来受到了广泛关注（Dai等人，2021）。先前的研究已经表明，双氢青蒿素能够提升PD-1单克隆抗体的疗效，尤其在HCC模型中，这凸显了它作为免疫调节剂的潜力（Gao等人，2025）。不过，双氢青蒿素提升免疫疗效的具体分子机制尚不清楚。
在本研究中，我们发现双氢青蒿素可通过调节YAP1/TEAD1-ABCG5/G8轴来促进胆固醇外流，从而提升HCC中抗PD-1免疫疗法的疗效。我们的研究表明，双氢青蒿素会干扰YAP1与TEAD1的相互作用，解除对ABCG5/G8的转录抑制，进而减少肿瘤中的胆固醇积累，重塑具有免疫抑制作用的肿瘤微环境，同时增强细胞毒性T细胞的活性。我们还发现，YAP1在双氢青蒿素通过胆固醇外流提升免疫疗法疗效的过程中起着关键作用。这些结果为双氢青蒿素作为联合免疫疗法的潜在增强剂提供了新的分子机制。总体而言，本研究不仅为将双氢青蒿素这一天然产物用于肝癌免疫治疗提供了理论依据，还为开发基于双氢青蒿素的联合治疗策略开辟了新路径，这类策略具有很高的临床应用价值。
章节要点
动物实验
所有动物实验均获得了山西中医药大学动物伦理委员会的批准（批准编号：AWE202403179，批准日期：2024年3月11日），并且严格按照该机构的操作指南进行。实验用5周龄雄性C57BL/6小鼠购自思培福生物科技有限公司，饲养在无特定病原体条件下。对于皮下肿瘤模型，将Hepa1-6细胞（5×10?个）注入小鼠右侧腹部，当肿瘤长到一定大小时开始进行治疗。
DHA通过降低胆固醇水平提升携带HCC小鼠对抗PD-1治疗的响应
为了研究DHA是否能增强HCC中的抗PD-1免疫疗法效果，研究人员建立了皮下植入Hepa1-6肿瘤的小鼠模型，然后给这些小鼠分别给予DHA、抗PD-1药物或二者联合使用（见图1A）。肿瘤生长动力学分析显示，与对照组相比，单独使用DHA或抗PD-1药物都能在一定程度上抑制肿瘤进展，而联合使用这两种药物则能产生最显著的肿瘤生长抑制效果（见图1B）。在实验结束时，两种肿瘤
讨论
HCC依然是全球范围内致死率最高的恶性肿瘤之一。尽管免疫检查点抑制剂的出现显著提升了晚期HCC的治疗效果，但大多数患者依然无法获得持久缓解（Qiao等人，2025）。我们的研究结果表明，DHA可以通过促进胆固醇外流，提升抗PD-1治疗在HCC中的疗效。DHA通过打破YAP1与TEAD1的相互作用，解除对ABCG5和ABCG8的转录抑制，进而减少肿瘤内的胆固醇积累，
结论
本研究表明，DHA可通过调节胆固醇代谢重编程，提升抗PD-1免疫疗法在HCC中的疗效。DHA通过打破YAP1与TEAD1的相互作用，特异性地解除对ABCG5/G8的转录抑制，促进胆固醇外流，进而减少肿瘤内的胆固醇积累，重塑具有免疫抑制作用的肿瘤微环境，同时增强细胞毒性抗肿瘤免疫反应。与那些抑制胆固醇合成的传统策略不同，DHA具有更独特的优势。
利益冲突声明
作者声明不存在任何可能影响本文研究结果的竞争性利益或个人关系。
作者贡献说明
高玉婷：概念提出、研究设计、资金申请、数据可视化、正式分析、初稿撰写及论文修改。龚毅：研究实施、方法设计及数据整理。杜志民：数据可视化及方法优化。张伟：研究实施及方法设计。赖琳：研究实施及方法设计。兰美琪：研究实施。贾卓跃：研究实施。宋晓勇：数据可视化。熊亚军：方法设计。龚艳丽：研究实施。杨彦光：
CRediT作者贡献详细说明
高玉婷：论文修改与润色、初稿撰写、研究设计、资金申请、正式分析、概念提出。龚毅：方法设计、研究实施、数据整理。杜志民：数据可视化、方法优化。张伟：方法设计、研究实施。赖琳：方法设计、研究实施。兰美琪：研究实施。贾卓跃：研究实施。宋晓勇：数据可视化。熊亚军：方法设计。龚艳丽：研究实施。杨彦光：研究实施。史新利：论文修改与润色
利益冲突声明
作者声明不存在任何可能影响本文研究结果的已知竞争性财务利益或个人关系。
致谢
本研究得到了以下项目的支持：国家自然科学基金（编号：82405160）、山西中医药大学博士科研启动基金（编号：2024BK21）、山西中医药大学高层次人才基金（编号：2023RC03）、山西省基础研究计划（编号：202403021221199）、山西中医药大学杏林人才计划（编号：2025XK16），以及高等学校青年教师科研创新能力提升计划。
高玉婷|龚毅|杜志民|张伟|赖琳|兰美琪|贾卓跃|宋晓勇|熊亚军|龚艳丽|杨彦光|史新利
